HL-085临床试验,HL-085胶囊联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌
1、试验目的
评价 HL-085 联合多西他赛治疗 KRAS 突变的晚期 NSCLC 的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量(MTD)/推荐的Ⅱ期临床试验剂量(RP2D)和剂量限制性毒性(DLT)。
2、试验设计
试验分类:安全性和有效性
试验分期:I 期
设计类型:单臂试验
随机化:非随机化
盲法:开放
试验范围:国内试验
3、受试者信息
年龄:18 岁(最小年龄)至 70 岁(最大年龄)
性别:男+女
健康受试者:无
入选标准
1.根据 AJCC 第 8 版肺癌 TNM 分期标准，经组织学或细胞学确诊的、无法手术切除或转移性的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC);
2.经标准治疗失败、不能耐受标准治疗或拒绝标准治疗的晚期NSCLC;
3.基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为KRAS 突变;
4.根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1 版)有可测量的病灶;
5.在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少 4 周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应(除脱发)均已得到恢复(恢复至≤1 级或基线水平);
6.用药前至少 14 天内未接受任何大手研究治疗首次术(基线肿瘤活检除外)或发生严重创伤;
7.ECOG 评分为 0-1 分;
8.预期寿命大于 3 个月;
9.能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署;
10.必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
11.18-70 岁(含)男性或女性;
12.能够口服药物;
13.开始给药前 7 天内实验室检查确定：
● 未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持疗法的情 况下，绝对中性粒细胞计数≥1.5×10 9 /L;
● 血小板计数≥实验室正常值范围的下限;
● 血红蛋白≥9 g/dL，在之前的 14 天内未进行过输血或接受过其他 医学支持疗法;
● 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)、或 Cockroft-Gault 公式计算 的肌酐清除率>60 mL/分钟;
● AST、ALT 和碱性磷酸酶(ALP)≤1.5×ULN;并发肝转移者， AST、ALT≤3.0×ULN 和 ALP ≤6.0×ULN;并发骨转移者，ALP 可以>1.5×ULN，但同时 AST 和 ALT 不可以>1.5×ULN，且在之 前的 14 天内未接受过医学支持疗法;
● 总胆红素≤1.0×ULN(对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤3× ULN);
● 白蛋白≥3 g/dL;
● 国际标准化比率(INR)或血浆凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN。
排除标准
1.已知对研究药物成份或其类似物过敏;
2. 多西他赛为禁忌症的患者;
3. 重度骨髓抑制不能耐受化疗的患者;
4. 既往曾接受过特异性 MEK 抑制剂或含有多西他赛治疗方案;
5. 研究给药开始前 4 周内，参加过其他临床试验且使用了其他试验相关药物者;
6. 研究期间同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗(激素治疗可以接受);
7. 有活动性中枢神经系统(CNS)损伤(即，影像学不稳定、症状性损害)的患者。注：对于接受立体定向放疗或手术治疗的患者，在大于等于 3 个月期间脑部无疾病进展，则可以入选;8. 开始研究治疗前 4 周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE v4.03)中规定的 3 级出血症状;
9. 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病;
10. 既往或目前有视网膜疾病(视网膜中央静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)等);
11. 对于绝经前女性(绝经后女性必须已绝经至少 12 个月才能被认为无生育能力)血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少 30 天内，有意愿怀孕、哺乳，或不愿采用有效避孕措施(包括男性受试者的育龄女性配偶);
12. 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。
13. 存在有 EGFR 突变、ALK 融合;
14. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少 2 周和研究期间停用方案禁 止的影响 CYP 同工酶(CYP2C9 和 CYP 2C19 的强诱导剂、强抑制 剂和酶的底物)的静脉或口服药物(附录 17-3，17-4);
15. 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任 何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除;
16. 筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec 或有先天性长 QT 综 合征病史;
17. 研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型 心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需 要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、短暂 性脑缺血发作或症状性肺栓塞;
18. 活动性/慢性人免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒、丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染。活动性/慢性 HBV 感染定义为 HBsAg或 HBV DNA 阳性，慢性 HCV 定义为抗-HCV 抗体或 HCV RNA 阳性;
19. 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎(即影响日 常生活活动或需要干预治疗);
20. 同种异体骨髓移植或器官移植病史;
21. 存在其他活动性恶性肿瘤、或在过去 5 年内有 NSCLC 以外的其他恶 性肿瘤史，除外既往已治愈的任何类型原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞 状细胞癌
22. 已知患有慢性肝病;
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名:石远凯
学位:医学博士
职称:主任医师
单位名称:中国医学科学院肿瘤医院
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 石远凯 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 2 | 北京大学肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 3 | 北京胸科医院 | 张树才 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 4 | 河南省肿瘤医院 | 罗素霞 | 中国 | 河南省-郑州市 |
| 5 | 中山大学附属第一医院 | 郭禹标;董吁钢 | 中国 | 广东省-广州市 |
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