HZ-A-018临床试验,评价HZ-A-018胶囊在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性研究
1、试验目的
主要目的：
1)评估 HZ-A-018 在复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤中的安全性及耐受性;
2)评估 HZ-A-018 的最大耐受剂量(MTD)及 II 期临床推荐剂量(RP2D);
3)评估 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的抗肿瘤活性(ORR)。
次要目的：
1)HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的其他有效性评估如 CR 率、DOR、DCR、PFS、OS;
2)评价 HZ-A-018 的外周血和脑脊液药代动力学特征。
探索性目的：评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。
2、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它 I/II 期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
3、受试者信息
年龄：18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
入选标准
1.年龄≥18 周岁，性别不限。
2.患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。
3.KPS 评分≥60 分。
4.经研究者判断，预期生存期超过 3 个月。
5.经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)，或既往原发病灶确诊为 B 细胞来源的继发性 CNS 淋巴瘤(SCNSL)。
6.具有可测量病灶，颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶(>10*10 mm);只有脑膜病变者，需脑脊液(CSF)的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和 CSF 检查相符合。上述检查应在入组前 14 天内完成。
7.复发或难治性 PCNSL 或 SCNSL：单药组，必须至少接受过一次针对 CNS 病灶的含 HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数;HD-MTX联用组，必须至少接受过一次针对 CNS 的系统性治疗，不限制复发次数(如接受过 HD-MTX 系统性治疗，则需治疗后曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用 HD-MTX 治疗者)。
8.任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或正常(根据 NCI CTCAE 版本 5.0，脱发除外)。
9.骨髓和器官功能符合以下标准(筛查前 14 天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正)：
a) 骨髓功能：HZ-A-018 单药组(Ia 期和 II 期)：中性粒细胞绝对值≥0.75×109/L(如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L)，血小板≥50×109/L，血红蛋白≥80g/L;HZ-A-018 和 HD-MTX 联用组(Ib 期)：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥80 g/L;
b)肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN(≤3.0×ULN，如有肝转移);谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN，如有肝转移);
c)凝血功能：国际标准化比率(INR)和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN;
d)肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60mL/min(男性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/72×血肌酐浓度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年龄)×体重(kg)/85×血肌酐浓度(mg/dl))。
10.育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的 3 个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗 3 个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕(如结扎、安全套等)、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前 3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3个月内禁止捐精。
11.能够接受多次 MRI/CT 以及腰椎穿刺检查。
12.吞咽口服胶囊无困难。
13.依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
排除标准
1.PCNSL 眼内受累者。
2. SCNSL 患者 CNS 外病灶需要系统治疗。3. 在首次给药前 4 周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗(注：亚硝基脲类为 6 周内)，2 周内使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中草药治疗，10 周内使用过单克隆抗体偶联药物治疗。
4. 首次给药前 4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物。
5. 每日需要使用>5mg 地塞米松或等效药物控制 CNS 病情，或用药前 14 天内持续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非 CNS 疾病。
6. 同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。
7. 既往接受过 BTK 抑制剂(如伊布替尼)或 PI3K 抑制剂或Syk抑制剂治疗。
8. 首次给药前 4 周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素 K 拮抗剂等抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向(如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶)或凝血障碍。
9. 首次给药前 2 周内或研究期间需要使用中效或强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂治疗的。
10. 有无法控制或重要的心血管疾病，包括(但不限于)：
a)首次给药前 6 个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭(NYHA III 或 IV 级)、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数(LVEF)< 50%;
b)原发性心肌病(如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病);
c)具有临床意义的 QTc 期延长病史，II 度 II 型房室传导阻滞或 III度房室传导阻滞或 QTc 间期(F 法)>470 msec(女性)或>450msec(男性);
d) 房颤(EHRA 分级≥2b 级);
e)难以控制的高血压，经研究者判断不适合参加本研究。
11. 未经控制的感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。
12. 患有活动性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者;丙肝：HCV RNA 阳性)或患有梅毒。
备注：非活动性 HBV 表面抗原(HBsAg)携带者，活动性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制(HBVDNA <各中心检测限)的受试者，以及 HCV 已治愈的受试者可以入组。
13. 患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
14. 首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术(但以诊断为目的的检查不认为是外科手术)，插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。
15. 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收(如处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等)，或全胃切除或胃束带手术。
16. 曾接受过器官移植或异体干细胞移植。
17. 适合且准备进行自体干细胞移植。
18. 对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。
19. 首次给药前 6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。
20. 既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。
21. 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液(适用于联合 HD-MTX 治疗组，单药治疗组由研究者评估后判断是否可以入组)。
22. 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。
23. 对甲氨蝶呤过敏(仅适用于 Ib 期 HZ-A-018 和 HD-MTX 联用组)。
24. 酗酒或药物滥用。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：李文斌
学位：医学博士
职称：主任医师
单位名称：首都医科大学附属北京天坛医院
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | 李文斌 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 2 | 北京协和医院 | 马文斌 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 3 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 钱文斌 | 中国 | 浙江省-杭州市 |
| 4 | 浙江省肿瘤医院 | 杨海燕 | 中国 | 浙江省-杭州市 |
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