浙江新码生物ARX788临床试验,重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联药物(ARX788)治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的随机、开放、阳性对照、II/III期临床试验
试验人群
HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者，入组前针对复发或转移性疾病接受过≤2 线的化疗(不包括激素治疗)。HER2 阳性定义为 FISH+或 IHC 3+。
试验目的
主要目的
基于独立终点审核委员会(IRC)评价的无进展生存期(PFS)，评估ARX788相较于拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的有效性。
次要目的
1)基于受试者的总生存期(OS)、研究者评估的 PFS、客观缓解率(ORR，包括部分缓解[PR]及完全缓解[CR])、疾病控制率(DCR)及缓解持续时间(DOR)等指标进一步评估 ARX788 相较于对照药品治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的有效性;
2)进一步观察 ARX788 在 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中的安全性;
3)评价 ARX788 在 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中的免疫原性;
4)评价 ARX788 在 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中的群体药物代谢动力学(PK)特征。
入选标准
符合以下全部标准的受试者方可入选：
1)受试者或其法定代理人自愿书面签署知情同意书;
2)年龄为 18~75 周岁(包含上下限)，男性或女性;
3)经细胞学或组织学诊断为乳腺癌，且为不可切除的局部晚期或转移性疾病者;
4)既往针对复发或转移性疾病接受过≤2 线化疗(不包括激素治疗)的受试者;
5)需至少符合以下条件之一：
a)(新)辅助治疗，接受含曲妥珠单抗(或已上市曲妥珠单抗生物类似物)±帕妥珠单抗≥9 周的治疗，治疗期间或治疗结束 12 个月内疾病复发或进展者;
b)复发或转移性疾病，接受至少 1 个含曲妥珠单抗(或已上市曲妥珠单抗生物类似物)±帕妥珠单抗治疗方案治疗，治疗期间或结束后疾病进展者。
6)既往接受过紫杉烷药物治疗;
7)根据 RECIST1.1 标准，至少有一个可测量的靶病灶;
8)筛选期内可提供经中心实验室认定合格的用于 HER2 检测的组织样本;
9)组织样本经中心实验室检测确定为 HER2 阳性(定义为 IHC3+或 FISH+);
10)ECOG 功能状态评分 0~1 分;
11)筛选期超声心动图检测 LVEF≥50%;
12)已从既往外科手术和既往癌症治疗相关的任何 AE 中恢复(≤1 级)，以下情况除外：
a. 脱发;
b. 色素沉着;
c. 放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复;
d. 铂类引起的 2 级及以下神经毒性;
e. 血红蛋白 90~100 g/L(包含边界值)。
13) 足够的骨髓、肝、肾及凝血功能(可参考各临床试验中心正常值上限)：
→骨髓(筛选检查前 2 周内未输血或使用辅助白细胞、血小板增加药物)：
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109 /L;
●血小板≥100×109 /L;
●血红蛋白≥90 g/L;
→肝功能：
●总胆红素≤1.5 倍正常值上限(ULN);
●谷丙转移酶(ALT)、谷草转移酶(AST)≤3 倍 ULN，碱性磷酸酶(ALP)≤2.5 倍 ULN;有肝转移时 ALT、AST≤5 倍 ULN，有骨转移时，ALP≤5 倍 ULN;
→肾功能：肌酐≤1.5 倍 ULN;
→凝血功能：国际标准化比值(INR)≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5 倍 ULN;
14)预期生存期≥3
排除标准
符合以下任意一条标准的受试者不可入组：
1)已知对 ARX788 的任一活性成分或辅料过敏者，或有明确蛋白类药物过敏史、特异性变态反应病史(哮喘、风湿、湿疹性皮炎)或曾发生过其它严重的过敏反应且经研究者判断不适合接受 ARX788 治疗者;
2)已知对卡培他滨和拉帕替尼的某些成分或类似药物有超敏反应或迟发型过敏反应，或已知有卡培他滨使用禁忌症者，主要包括既往对氟嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟尿嘧啶过敏者和已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性完全缺乏者;
3)既往使用过含有卡培他滨和/或抗 HER2 TKI 治疗方案者，但以下任一情况除外：
a)(新)辅助治疗含有卡培他滨和/或抗 HER2 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的，卡培他滨和/或抗 HER2 TKI 全部治疗结束后 12 个月以上出现疾病复发者。新辅助治疗方案须有效，指临床 CR 或 PR 或病理 CR。且在复发或转移性疾病阶段未重新使用卡培他滨或抗 HER2 TKI;
b)复发或转移性疾病，接受含有卡培他滨和/或抗 HER2 TKI 治疗方案治疗有效，但因非疾病进展或非药物不良反应因素而停药，且停用卡培他滨和/或抗HER2 TKI 间期超过 6 个月才疾病进展者。且在(新)辅助治疗阶段未曾使用过卡培他滨或抗 HER2 TKI。
4)既往接受过 T-DM1 或其他 HER2-ADC 类药物治疗者;
5)在过去 5 年内患有另一种恶性肿瘤者，接受治愈性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌等恶性肿瘤除外;
6)存在原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤或经局部治疗失败的 CNS 转移患者，无症状脑转移、或临床症状稳定且首次给予试验用药品前无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗≥28 天的患者可以入组;
7)存在需要激素治疗的肺间质性疾病、药物所致肺间质性疾病、放射性肺炎病史，或任何证据提示的临床活动性肺间质性疾病者;
8)现患角膜炎、角膜疾病、视网膜疾病或活动性眼部感染等需要干预的眼部疾病者;
9)不愿或不能在试验期间停止佩戴角膜接触镜者;
10)心功能不全受试者，包括但不限于充血性心力衰竭、透壁性心肌梗死受试者、需要药物治疗的心绞痛、临床上显著的心脏瓣膜病及高危心律失常或筛选期 ECG检查中 QTc 异常且有临床意义(静息状态下，ECG 检查校正后 QTc>450 msec[男]或 QTc>470 msec[女]);
11)未控制的高血压(静息状态下：收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg);
12)根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病(如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝或肾脏疾病)证据的受试者;
13)首次给予试验用药品前 4 周内使用过化疗、放疗、免疫治疗者(生理替代剂量糖皮质激素[泼尼松或等效物<15 mg/天]允许使用);
14)首次给予试验用药品前 2 周内使用过乳腺癌内分泌治疗者;
15)首次给予试验用药品前 2 周内接受过针对骨转移的姑息性放疗者;
16)既往暴露于蒽环类药物的累积达到以下剂量：
●多柔比星或脂质体多柔比星>500 mg/m2;
●表柔比星>900 mg/m2;
●米托蒽醌>120 mg/m2;
●其他(即脂质体多柔比星或其他蒽环类药物>相当于 500 mg/m2 的阿霉素);
●如果使用多于一种蒽环类药物，那么累积剂量不得超过相当于 500 mg/m2 的阿霉素。
17)任何不受控制的感染，或者其他可能限制试验依从性或干扰评价的情况;
18)乙肝表面抗原阳性且 HBV DNA≥ULN 者，或丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体检查结果中任意一种呈阳性者;
19)首次使用试验用药品前 2 周内或试验期间计划接受重大外科治疗，或发生严重创伤性损伤者;
20)妊娠期或哺乳期女性受试者;
21)不愿或不能在本试验的整个治疗期间及试验用药品末次给药后 8个月内采用可接受的方法进行避孕的育龄妇女(育龄妇女包括：任何有过月经初潮，以及未接受过成功的人工绝育手术[子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术]或未绝经)或男性受试者;
22)首次给予试验用药品前 4 周内参与临床试验并使用了其他试验药物;
23)任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行;
24)研究者认为不适合参与本试验的其他情况，如依从性差等。
临床试验所在医院
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