鞍石生物PLB1004临床试验,评估PLB1004胶囊治疗晚期非小细胞肺癌安全性和有效性的I期临床试验
1、试验目的
主要目的：
1)评估 PLB1004 的安全性与耐受性。
2)确定 PLB1004 的剂量限制性毒性(DLT)(如有)、最大耐受剂量(MTD)(如有)和 PLB1004 的 II 期临床试验推荐剂量(RP2D)。
次要目的：
1)评估 PLB1004 单次给药与多次给药后的药代动力学(PK)。
2)评估 PLB1004 的初步抗肿瘤作用。
2、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I 期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
3、受试者信息
年龄：18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
入选标准
1.自愿签署参加研究的书面知情同意书;
2.年龄在 18 周岁及以上的男性或女性;
3.经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌(NSCLC);
4.患者符合以下两种情况中的一种：
1)从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变;既往接受已批准的 EGFR-TKI 例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼持续治疗后疾病进展(此外也可接受过其他几线治疗);末次抗肿瘤治疗(EGFR-TKI 或化疗)疾病进展后，须获取肿瘤组织经三级甲等医院确认为 T790M+;
2)从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的 EGFR 外显子 20 插入突变，经过标准治疗后疾病进展;
5.ECOG 评分为 0-2;
6.预估生存期至少为 12 周;
7.根据 RECIST 1.1 版进行评估，至少有一个可测量病灶(之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展);
8.患者实验室检查符合下列要求：
1)嗜中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L;
2)血红蛋白≥90 g/L;
3)血小板≥75×109/L;
4)血清总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)(如果患有吉尔伯特综合征或伴有肝转移的患者，允许其总胆红素≤3×ULN 和直接胆红素≤1.5×ULN);
5)天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN;伴有肝转移的患者，AST、ALT 均需≤5×ULN;
6)肌酐<1.5×ULN。
9.具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7 天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准
1.患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：
1)此前接受的已经上市的针对EGFR突变的TKI药物治疗的末次给药时间距首次研究药物给药时间少于 14 天;
2)其他细胞毒性药物或其他抗肿瘤药物的末次给药时间较首次研究药物给药时间少于 14 天;
3)入组前 4 周内接受过重大手术(例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内)，或 2 周内接受过脑转移切除术，或者患者未从这些手术的副作用中恢复。胸腔镜手术和纵隔镜检查不算作重大手术，患者可在手术 1 周后入组;
4)开始 PLB1004 治疗之前≤4 周行肺野的胸部放疗(包括全脑放疗)，对于所有其他部位(包括胸椎或肋骨放疗)，开始 PLB1004 治疗之前≤2 周接受过放疗，或患者尚未从放疗引发的不良事件中恢复至≤1 级(永久性放射性治疗损害除外)。允许患者在开始 PLB1004 治疗之前≤2 周接受骨病灶的姑息性放疗;
2. 研究治疗首次给药前 1 周内和研究期间需要使用 P-糖蛋白诱导剂(如利福平)或抑制剂(如利托那韦)
3. 研究治疗首次给药前1周内和研究期间需要使用CYP3A4强抑制剂或诱导剂
4. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复(≥2 级，但脱发除外;此前铂类治疗的患者存在的神经毒性恢复至≤2 级)。
5. 存在脑膜转移或需要临床干预的 CNS 转移或恶性肿瘤相关的癫痫。
6. 任何严重的或不能控制的系统性疾病，包括但不限于：
1)不可控制的高血压(指治疗后收缩压>160 mmHg 和/或舒张压>100mmHg);
2)抗 HIV(+)，或抗 HCV 和 HCV-RNA 均为(+)，或 HBsAg阳性且 HBV-DNA≥500 IU/ml;
3)角膜炎或溃疡性角膜炎发病期;
4)其他重度疾病或精神疾病或实验室异常，经研究者判断研究药物不适合患者或影响方案依从性。
7. 心脏功能和疾病符合下述情况之一：
1)在静息状态下，筛选期心电图校正的 QT 间期(QTc)结果异常者，每次间隔 4 小时以上复测 2 次，3 次心电图检查的平均 QTc>470 ms;
2)任何重要的心律异常如室性心律失常、药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常;
3)任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如低钾血症、遗传学长 QT 综合征，服用延长 QT间期的药物;
4)美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥3 级的充血性心力衰竭。
8. 除了 NSCLC 之外，近 3 年内还被诊断有另外一种需要治疗的恶性疾病。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌除外。
9. 研究第 1 天前 6 个月内动脉血栓栓塞史(如中风、一过性缺血性发作或心肌梗死)。研究第 1 天前 6 个月内有出血倾向或高凝性凝血障碍。
10. 既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变。
11. 吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响 PLB1004 的服用或吸收(如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征)。
12. 对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应。
13. 妊娠或哺乳期妇女。
14. 目前参加另一项临床试验或在试验药物第一次给药前 2 周内接受了研究性药物(如果该临床试验药物为单克隆抗体则需要洗脱 4 周)。
15. 研究者认为患者合并的疾病可能影响对方案的依从性。
16. 不愿意或不能遵循方案流程。
4、研究者信息
1.主要研究者信息
姓名：杨衿记
学位：医学博士
职称：主任医师
单位名称：广东省人民医院
2.各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家或地区 | 省(州)-城市 |
| 1 | 广东省人民医院 | 杨衿记 | 中国 | 广东省-广州市 |
| 2 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 周建英 | 中国 | 浙江省-杭州市 |
| 3 | 北京大学肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 4 | 上海复旦大学附属华山医院 | 毛颖 | 中国 | 上海市-上海市 |
| 5 | 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省-郑州市 |
| 6 | 浙江省肿瘤医院 | 范云 | 中国 | 浙江省-杭州市 |
| 7 | 上海市胸科医院 | 王慧敏 | 中国 | 上海市-上海市 |
| 8 | 四川大学华西医院 | 黄媚娟 | 中国 | 四川省-成都市 |
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