济煜医药JMKX001899临床试验,评价JMKX001899片治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤(Ⅰa期)和非小细胞肺癌(Ⅰb、Ⅱ期)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
试验目的
Ⅰa期主要目的
评价JMKX001899片治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性;评估JMKX001899片的最大耐受剂量(MTD)和/或Ⅱ期临床推荐剂量(RP2D)。
Ⅰa期次要目的
评价JMKX001899片的药代动力学(PK)特征;
初步观察JMKX001899片在KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的抗肿瘤活性;
初步评估JMKX001899片在KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的排泄情况。
Ⅰb、Ⅱ期主要目的
评价JMKX001899片对KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。
Ⅰb、Ⅱ期次要目的
评价JMKX001899片在KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性和耐受性;
评价JMKX001899片的PK特征。
Ⅰb、Ⅱ期探索性目的
探索在RP2D下JMKX001899片的脑渗透性;
探索可能影响肿瘤缓解和/或JMKX001899片反应因素的标志物。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:Ⅰ/Ⅱ期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、筛选程序前受试者应充分知情并获得书面知情同意书;
2、年龄≥18周岁的男性或女性;
3、基因突变检测并确定为KRAS(G12C)突变的，组织学或细胞证实晚期体瘤。
对于Ⅰb和Ⅱ期，将在入组前通过中心实验室检测确认突变;
a)Ⅰa期受试者(实体瘤)是经标准治疗失败或拒绝无根据研究者判断无法从标准治疗中获益的患者;
b)Ⅰb期和Ⅱ期受试者(NSCLC)必须既往接受过含铂类药物化疗或靶向治(如EGFR、ALK和ROS1)或抗PD1/抗PD-L1免疫治疗后出现疾病进展。受试者既往接受的治疗不得超过3线。
4、依据RECIST1.1版，需至少有一经版，需至少有一经CT或MRI检查显示的可测量病灶检查显示的可测量病灶;
5、患者的ECOG体能状态为0-1(Ⅰa期);0-2(Ⅰb期和Ⅱ期)
6、患者具有充分的器官功能，定义为：
a)血液系统：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L，血红蛋白≥90g/L;
b)心脏功能：左室射血分数(LVEF)≥50%;
c)肝脏功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限(ULN)(对于有Gilbert综合征记录的综合征记录的受试者<2.0×ULN;对于间接胆红素水平提示肝外升高的受试者;对于间接胆红素水平提示肝外升高的受试者<3.0×ULN);无肝转移时，丙氨酸基酶(ALT)和天门冬氨酸基转移酶()和天门冬氨酸基转移酶(AST)≤2.5倍ULN;若存在肝转移，;若存在肝转移，ALT和AST≤5倍ULN;
d)肾脏功能：血清肌酐(Scr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率(，或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据CockcroftandGault公式);
e)凝血功能：酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)或国际标准化比值(INR)(如果正在接受预防性抗凝治疗)≤1.5倍ULN;
7、预期生存时间大于3个月;
8、育龄期女性(包括绝经前和后2年内)受试者在首次研究药物给药前7天内进行的血清妊娠试验检测结果必须为阴性，且非哺乳期具有生育能力男(包括男性受试者的育龄女配偶)和必须同意自筛选至末次给药后少6个月内自愿保持禁欲或采取经医学认可的有效非药物避孕措施(如：宫内节育器或避孕套)。
排除标准
1、对JMKX001899片主要成分及辅料过敏者，或过敏体质;
2、既往接受过KRAS G12C突变特异性抑制剂治疗;
3、有症状的脑转移患者或需要治疗的脑转移患者，脑膜转移患者;
4、同时患有其他原发性恶性肿瘤者(5年内未复发的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌等除外)
5、活动性人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染者，无症状的慢性乙肝或丙肝携带者可除外。活动性HBV，HCV和HIV感染定义为：
a.HBsAg阳性且HBVDNA≥2000cps/ml(或500IU/ml);
b.抗-HCV抗体且HCVRNA阳性;
c.HIV抗体阳性。
6、患者尚未从既往抗肿瘤治疗-毒性反应中恢复至≤1级或基线水平(脱发和≤2级神经病变除外);
7、患者目前正在参与并接受研究治疗或在首次使用研究药物前4周内接受过其他研究药物治疗;
8、研究期间同时需要使用其他抗肿瘤药物伴随治疗;
9、首次给药前4周内接受过单抗或其它免疫抑制剂类抗肿瘤治疗;首次给药前2周内或5个已知药物半衰期(时间较长者为准)内接受过系统性化疗、放疗(除针对性骨转移的姑息放疗)、靶向治疗、或中草药抗肿瘤治疗;
10、研究药物首次给药前14天或5个半衰期内(以较长者为准)使用过可能影响本品代谢的药物，如CYP3A4强抑制剂(克拉霉素、蛋白酶抑制剂、三唑类抗真菌药等)、CYP3A4强诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英等)或为CYP3A4敏感底物的治疗指数狭窄的药物;或在给药前7天内使用过未经研究者和/或医学监查员审查和批准的葡萄柚或含葡萄柚的产品。
11、首次给药前30天内接种过活疫苗者;
12、吞咽困难、或患有吸收障碍综合征、或其他无法通过肠道吸收药物的疾病或影响JMKX001899吸收者;
13、存在其他严重疾病，包括肝脏疾病、肾脏疾病、神经/精神疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病，研究者判断将影响参加本研究;
14、肺间质疾病、肺间质纤维化或既往有药物性间质性肺炎病史，放疗所引起的肺炎除外;
15、有心血管(CV)风险病史或证据，包括以下任何情况：
a)筛选前6个月内发生严重未受控制的心律失常或有临床意义的ECG异常病史，包括二度(II型)或三度房室传导阻滞;
b)筛选前6个月内发生心肌病、心肌梗死;
c)入组前6个月内接受过急性冠状动脉综合征(包括不稳定型心绞痛)、冠状动脉成形术、支架植入术或旁路移植术;
d)根据纽约心脏病协会功能分级系统(NYHA)定义的充血性心力衰竭(III或IV级);
16、筛查期在研究中心进行12导联心电图(electrocardiogram，ECG)测量，使用Fridericia方法校正的QT间期(QTcF)>470毫秒;
17、首次给药前28天内接受过治疗性手术，或预期将在研究期间接受重大手术(诊断、活检、引流术除外);
18、已知药物或酒精滥用;
19、研究者认为其他不适宜参加本试验因素的受试者。
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