正大天晴TQB2103临床试验,评估注射用TQB2103治疗晚期恶性肿瘤安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的I期临床试验
试验目的
主要目的
评估注射用TQB2103在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。
次要目的
1、评估注射用TQB2103，TQB2103总抗体和小分子毒素TQ22723在晚期恶性肿瘤患者中的药代动力学(PK)特征;
2、评估TQB2103总抗体的免疫原性特征;
3、评价注射用TQB2103在晚期恶性肿瘤患者中的初步疗效。
探索性目的
探索与TQB2103疗效、安全性等相关的潜在生物标志物，如Claudin18.2表达水平等。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、经组织学或细胞学确认的晚期恶性肿瘤患者，经充分标准治疗后疾病进展或不耐受，或缺乏标准治疗方案，或目前不适用标准治疗，(标准治疗定为国内已有共识的标准治疗指南(如适用)或符合国内诊疗现状的标准治疗)。
2、年龄：18-75周岁(包含边界值、签署知情同意书时);ECOGPS评分：0-1分;预计生存期超过3个月。
3、入组能够提供新鲜采集或2年内采集保存的肿瘤组织标本以供进行Claudin18.2表达水平检测的受试者。剂量递增阶段受试者需提供符合要求的组织标本或既往检测报告，以明确Claudin18.2表达情况，表达阴性受试者也可入组。剂量扩展阶段需入组Claudin18.2表达阳性的受试者，具体阳性界值根据研究实际开展过程中的表达水平与疗效相关性确定。
4、根据RECIST v1.1标准，剂量递增阶段至少有一个可评估的肿瘤病灶，剂量扩展期至少有一个可测量病灶(接受放疗的病灶，根据RECIST v1.1标准评估后明确进展可作为靶病灶)。
5、主要器官功能良好：
(1)血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正):
a)血红蛋白(HGB)≥90g/L;
b)中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×109/L;
c)血小板计数(PLT)≥100×109/L。
(2)生化检查需符合以下标准:
a)总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)(Gilbert综合征患者总胆红素≤3倍ULN);
b)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5倍ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5倍ULN;
c)血清肌酐(Cr)≤1.5倍ULN或肌酐清除率(CCr)≥60ml/min。
6、有生育能力的受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施;育龄女性在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者。
7、受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
排除标准
1、合并疾病及病史：
a)5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存(DFS);治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤等经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)];
b)具有消化道出血的高风险因素，或患有活动性的严重消化系统疾病(包括但不局限于：幽门完全或不完全梗阻;有持续/反复呕吐;严重的胃、十二指肠溃疡;急性胃、肠穿孔;急性坏死性胰腺炎;溃疡性肠炎;先天性巨结肠或克隆病)等研究者认为不适合入组或影响药物毒性判定的其他胃肠道系统异常;
c)目前患有间质性肺病或肺纤维化、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者的患者。
d)首次使用试验药物前，既往任何治疗引起的所有可逆性不良反应未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级，脱发(任何等级)等其他研究者认为无安全风险的毒性反应除外;
e)研究治疗开始前4周内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤;或需要在试验期间接受择期手术;或存在长期未治愈的伤口、溃疡或骨折等情况;
f)6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等;具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;
g)存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者。
2、肿瘤相关症状及治疗：
a)研究治疗开始前4周内曾接受过根治性手术、化疗、根治性放疗或免疫治疗、生物治疗等系统性抗肿瘤治疗及其他干预性的抗肿瘤药物临床试验(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期);以下情况除外：
(1)14天内或5个半衰期内(以时间短者为准)口服小分子靶向药物以及口服氟尿嘧啶类药物;
(2)14天内接受过姑息性放疗。或研究治疗开始前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等)、中药治疗;
b)既往接受过Claudin18.2单克隆抗体、双特异性抗体、ADC或嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)等针对Claudin18.2靶点的治疗;
c)影像学(CT或MRI)显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者;
d)临床控制不佳，需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液，经研究者判断不适合入组的);
e)具有已知活动性中枢神经系统转移和/或脑膜转移或者脊髓压迫的受试者，以下情况除外:无症状且病情稳定的脑转移，或接受过针对脑转移治疗至少4周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据以及无相应的临床症状，并在研究治疗开始之前停止类固醇或抗惊厥药物治疗至少14天。
3、研究治疗相关：
a)研究治疗开始前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种;
b)受试者既往使用人源化单克隆抗体后出现过严重超敏反应或对TQB2103的已知组分有急性或迟发性的超敏反应或不耐受;
c)研究治疗开始前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身性免疫疾病。替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)不视为全身性治疗。
4、根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。
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