最棘手的三阴性乳腺癌还能怎么治

 三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差，是近几年研究的热点之一。

       三阴性乳腺癌患者的发病年龄较轻，大多为绝经前女性。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程，其远处转移风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移几率也较高，较其他乳腺癌亚型更具侵袭性。

       目前，针对乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、新辅助化疗、辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌患者缺少ER、PR和HER2的表达，因此不能从针对乳腺癌的内分泌治疗及抗HER2的靶向治疗中获益。那么三阴性乳腺癌的治疗方法有哪些呢？

化疗

       化疗是目前三阴性乳腺癌的标准治疗方案。临床上所使用的蒽环类、紫杉类药物都是可以选择的化疗方案。同时，有研究指出，卡培他滨、铂类、艾日布林、伊沙匹隆或吉西他滨等药物应用于三阴性乳腺癌患者的化疗方案，也可使三阴性乳腺癌患者获益。

靶向治疗

1、ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂

       大约5%的乳腺癌患者具有BRCA1/2突变，在具有家族遗传史、年轻和三阴乳腺癌患者中，BRCA突变的比例更高。2017年6月，医学杂志《新英格兰医学杂志》发布重磅研究结果：BRCA1/2突变的乳腺癌患者使用抗癌药——奥拉帕尼（Olaparib）比使用化疗效果好，副作用小，肿瘤进展或者死亡率降低42%（更多详情请见关于乳腺癌治疗的明星药物，你确定你都了解吗？）。

2、抗血管生成治疗

       贝伐单抗属于抗血管内皮生长因子生成药物。一项Ⅲ期临床试验发现，贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗可在很大程度上延长患者的无进展生存期（从5.9个月提高到11.8个月）及化疗缓解率，但对总生存率没有影响。与此一致的是CALGB40603试验（NCT00861705）表明贝伐珠单抗和普通化疗相比能显著增加Ⅱ、Ⅲ期三阴性乳腺癌临床缓解率（59% vs 48%），但还不清楚是否对无进展生存期和总生存率有影响。

3、表皮生长因子受体抑制剂

     表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中高表达，这种高表达可能使其成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。目前临床上使用的表皮生长因子受体抑制剂主要包含两类：一类为酪氨酸激酶抑制剂，代表药物如吉非替尼；另一类为单克隆抗体，代表药物如西妥昔单抗。

       尽管已有研究揭示吉非替尼、西妥昔单抗可以使三阴性乳腺癌患者获益，但是对于总生存的影响尚无定论，有待进一步研究。

免疫治疗

      2017年4月召开的AACR年会上，研究者披露，一项I期临床试验的数据显示，在使用抗PD-L1（Tecentriq）进行治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中，总体无进展生存率虽低，但那些对药物有应答的患者的总生存期明显超过对药物没有应答的患者。也就是说，Tecentriq治疗三阴性乳腺癌一旦起效，其作用将会持续很长时间（详情请见晚期三阴性乳腺癌患者两年总生存率可达100%，只要对PD-L1产生应答！）。

       另外在KEYNOTE-012前一阶段的研究中（数据截至2015年3月），Keytruda治疗晚期三阴乳腺癌客观缓解率（ORR）为18.5%，6个月无进展生存（PFS）率为24%，12个月的总生存（OS）率为43.1%，治疗毒性可控。

       在27例可评估的患者中，客观缓解率为18.5%，包括1例（3.7%）完全缓解和4例（14.8%）部分缓解，其中有3例从Pembrolizumab取得持续获益。此外，还有7例（25.9%）患者疾病稳定。研究中Keytruda的总临床获益率为22.2%（详情请见三阴性乳腺癌、结直肠癌、肝癌——PD-1/PD-L1抑制剂即将开辟的新战场）。

内分泌治疗

       乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，内分泌治疗就是通过降低体内雌激素和孕激素的水平或抑制雌激素和孕激素的作用，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

       三阴性乳腺癌患者的ER和PR均为阴性，对传统的内分泌治疗无反应，因此寻找新的内分泌治疗靶点尤为重要。国外研究已证实，10% ~ 35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有关雄激素受体抑制剂比卡鲁胺的III期临床试验正在进行之中。正在进行中的NCT01889238 II期临床试验的主要目的是为了评估另一种抗雄激素受体药物恩杂鲁胺在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者中的有效性及安全性。

       总体来讲，三阴性乳腺癌由于激素受体和HER2基因阴性，常规的内分泌和靶向治疗受到限制。但从上述分析中可以看出，靶向药物、免疫药物单一或联合治疗或可获得较满意的治疗效果，但真正应用到肿瘤患者身上或许还需要一段时间。