不再惧怕三阴！三阴乳腺癌免疫疗法首次大获成功，延长OS近10个月！有望明年3月获批

10月份，诺贝尔医学与生理学奖花落癌症免疫治疗，余温犹在，仅一个月，PD-L1抑制剂再次传来捷报，首次在晚期三阴乳腺癌临床Ⅲ期试验中取得重大胜利！

PD-L1抑制剂atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌患者中位总生存期提升了近10个月，达到25个月，效果超乎预想！

因此近日，美国FDA已经接受了罗氏Tecentriq®（阿特朱单抗，atezolizumab）与化疗药物Abraxane（白蛋白紫杉醇）联用作为无法手术切除、PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的补充生物制品许可申请（sBLA），同时给予优先审评认定。

本次的审评决定日期为2019年3月12日，优先审评的授予也意味着该待审疗法对三阴性乳腺癌患者治疗的重大进展。

基因泰克（罗氏收购）首席医学官、全球产品开发负责人Sandra Horning表示：“Tecentriq联合白蛋白结合型紫杉醇治疗PD-L1阳性、转移性三阴性乳腺癌具有重要的临床应用价值。这类乳腺癌患者需要更多的选择，因为该类乳腺癌特别难以治疗。我们正与FDA紧密合作，尽快将这种产品组合应用于PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者。”

Sandra Horning博士

本次sBLA基于临床3期研究IMpassion130的数据，对比单独白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂atezolizumab减少疾病进展或死亡的风险38％。

该研究评估了atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药治疗转移性TNBC初治患者的疗效和安全性。患者按1：1随机分组，在28天周期的第1、8和15天静脉注射100 mg / m 2的 白蛋白紫杉醇，28天一个周期的第1天和第15天给予atezolizumab 840 mg静脉注射（n = 451）或安慰剂注射（n = 451），治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

主要终点是意向治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）; 次要终点是总体反应率，持续反应时间和安全性。通过使用紫杉烷，肝转移和PD-L1表达对患者进行分层，PD-L1表达定义为肿瘤浸润性免疫细胞至少1％为阳性。

结果显示，对于所有随机化患者，与单用白蛋白紫杉醇相比，Tecentriq联合白蛋白紫杉醇显著降低了不能切除的局部晚期或转移性TNBC患者（中位PFS：7.2个月 vs 5.5个月）和PD-L1阳性人群（中位PFS：7.5个月 vs 5.0个月）的疾病恶化或死亡。此外，1年PFS率分别为29％和16％，两年OS率分别为54％和37％。

在这一中期分析中，ITT（意向性分析）人群的总体生存期（中位OS：21.3个月 vs 17.6个月）没有统计学意义（HR=0.84），但联合用药对PD-L1阳性人群有明显的OS改善作用（中位OS：25.0 vs 15.5个月；HR=0.62）。

由于分层统计设计，PD-L1阳性人群的结果没有正式检验其统计学意义。后续随访工作将继续进行，直到下一次计划分析。Tecentriq联合白蛋白紫杉醇组的安全性似乎与已知的单个药物的安全状况一致，并且没有发现新的安全信号。23%的患者报告了严重的不良事件，而单独服用白蛋白紫杉醇的人中，有18%的报告了严重不良事件。

关于安全性，大多数不同级别的不良事件（AEs）在两组之间是相似的。最常见的3/4 级AEs联合治疗组和单药组分别是中性粒细胞减少症（8％vs 8％），中性粒细胞计数减少（5％vs 3％），周围神经病变（6％vs 3％），疲劳（4％vs 3％）和贫血（3％vs 3％）。

三阴乳腺癌，顾名思义，3个阴性，是什么阴性呢？通常，乳腺癌治疗要看3个指标：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2），这3个指标都是蛋白质，如有乳腺癌诱因是这些蛋白表达过量引起，就可以分别采用对应的药物治疗。激素受体阳性可以采用抗激素治疗，如来曲唑、氟维司群、他莫昔芬等，HER2阳性可以采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等。

而如果3个指标都是阴性，那就是三阴乳腺癌，目前只能采用化疗，化疗常用的药物有铂类、紫杉醇类。若检测到BRCA基因突变，可以额外选择PARP抑制剂治疗，如奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼等。

根据统计结果，大约15％的乳腺癌是三阴性的。这是一种侵略性的疾病形式，几乎没有很好的治疗方案。在三阴性乳腺癌中，肿瘤细胞缺乏激素受体且HER2蛋白表达不过量。为什么大家都怕三阴乳腺癌：

l 发病年龄早，多为40岁以下的女性

l 细胞分化差，易转移

l 易复发，多发生在1~3年

l 无病生存期比较短，整体生存率较差

l 治疗手段有限，仅化疗

l 肿瘤突侵袭性强，容易耐药

正是因为三阴乳腺癌治疗手段有限，且耐药较早，进展较快，使得患者都非常惧怕。但是，随着医学进步，这个难题也在逐步被攻克。

免疫疗法一直是癌症治疗的研究热点，已经在多种癌症的治疗中取得成功，包括肺癌，黑色素瘤等，研究人员也把三阴乳腺癌的治疗方向对准免疫治疗，但是一直没有太大进展。

可能是由于乳腺癌突变的基因较少，使得免疫系统很难将其识别出来，并对其进行攻击，研究人员这次没有只让免疫药物单打独斗，而是找来了一个帮手——白蛋白紫杉醇（化疗药物），这是三阴乳腺癌治疗的一线药物。

研究人员经研究发现三阴乳腺癌也会表达PD-L1，干扰免疫细胞对肿瘤的识别能力，这表明PD-L1抑制剂可能对三阴乳腺癌有效。因此，IMpassion130应运而生，PD-L1抑制剂阿特朱单抗成为三阴乳腺癌治疗的研究对象。

助手白蛋白紫杉醇可以增强肿瘤抗原的释放，提高免疫药物的抗肿瘤反应。此外，白蛋白紫杉醇还能激活Toll样受体的活性，并增强树突细胞的活性，可以使肿瘤细胞在免疫细胞面前无法隐身，顺利被发现！

基于以上理论基础，研究人员在Ⅰ期试验中证明了Atezolizumab和白蛋白紫杉醇联用的安全性，并且发现Atezolizumab的抗肿瘤活性也并未消失。

III期试验证实白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂atezolizumab减少疾病进展或死亡的风险38％，中位总生存期延长近10个月。

研究结果为PD-L1阳性的肿瘤患者使用atezolizumab联合白蛋白紫杉醇至少一部分患者获益的证据。对于患有转移性三阴性乳腺癌患者的治疗选择，考虑肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1表达状态是非常重要的（三阴乳腺癌患者检测PD-L1表达情况，可咨询）。

明年3月份，如果顺利获批，Tecentriq联合白蛋白紫杉醇疗法将成为首个用于转移性三阴性乳腺癌患者的免疫疗法，我们拭目以待！

https://www.targetedonc.com/news/atezolizumab-receives-priority-review-designation-from-fda-for-frontline-treatment-of-tnbc