乳腺癌内分泌治疗发展简史！这么多药可选，您还有什么可怕的？

1971年，Cole等报道晚期乳腺癌患者使用他莫昔芬后，内分泌治疗（ET）已成为激素受体（HR）阳性，HER2阴性乳腺癌全身治疗的基石。

从90年代开始，芳香酶抑制剂（AIs）在转移性癌症治疗中取得进展，在绝经后转移性乳腺癌中显示出优于他莫昔芬的优势。

后来，由于他莫昔芬和AIs在新确诊乳腺癌患者中显示出益处，因此这些药物也成功地进行了辅助治疗，现在经常用于降低远处复发的风险。

近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂一直在刷新晚期HR阳性乳腺癌的治疗效果，其中3种药物（palbociclib [帕博西林，Ibrance]，ribociclib [瑞博西林，Kisqali]和abemaciclib [玻玛西林，Verzenio]）现已获得FDA批准与内分泌治疗联合用于一线。

获批的适应症如下：

2015 年 2 月 3 日，美国FDA已经加速批准了 Ipalbociclib联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗 ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。

2018年7月18日，美国FDA将ribociclib与芳香化酶抑制剂联合用于扩大HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的前/围绝经期妇女的适应症。

FDA还批准ribociclib与氟维司群联合用于治疗HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，作为初始内分泌治疗或内分泌治疗后疾病进展的治疗。

Ribociclib以前被批准联合芳香酶抑制剂作为患有HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女初始内分泌治疗。

2018年2月26日，美国FDA批准abemaciclib与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗，用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子的绝经后妇女受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌。

CDK4/6抑制剂治疗原理

CDK4/6抑制剂限制细胞周期的进展，在正常情况下，视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白严格调节G1至S期转变，以阻止癌细胞的异常生长。通过它们与细胞周期蛋白的相互作用，CDK 4/6磷酸化并使Rb失活，从而允许G1至S相转化。

这些药物对CDK4 / 6的抑制导致Rb的去磷酸化和随后的G1期停滞。临床前研究表明，HR阳性乳腺癌细胞对CDK4 / 6抑制剂特别敏感。研究还表明与内分泌治疗的协同作用，因此获得FDA的批准。



通过PALOMA-2、MONALEESA-2和MonARCH 3研究，分别显示palbociclib，ribociclib和abemaciclib联合芳香化酶抑制剂作为一线治疗可显着改善HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）。

此外，当将这些CDK4/6药物联合氟维司群时，PALOMA-3、MONALEESA-3和MonARCH 2均显示在先前内分泌治疗进展后PFS显着改善。

由于其增加的效力和连续给药方案，Abemaciclib也在单臂II期研究中进行单一疗法评估疗效。此外，这些药物虽然耐受性良好，但具有相似的毒性特征，包括疲劳、中性粒细胞减少症和腹泻。



尽管内分泌治疗显着降低了复发性HR阳性/ HER2阴性早期乳腺癌的风险，但复发的累积风险几十年来一直都没有下降，并且随着淋巴结转移的增加而恶化。

因此，全身辅助治疗尚未针对这些高风险患者进行改善，并且仍然是临床上未满足的需求。

PALLAS（NCT02513394）于2015年9月开始招募，是一项III期联盟基金会试验，奥地利乳腺癌和结直肠研究组试验，比较辅助性palbociclib加上医生选择的ET（内分泌治疗，包括他莫昔芬）和单独使用ET的II至III期HR - 阳性，HER2阴性乳腺癌。

PALLAS中palbociclib的剂量与转移性给药相同，并且与ET同时给药2年，主要终点是无病生存期（iDFS）。患者必须在诊断后12个月内和开始辅助ET后6个月内入组。

MonarchE（NCT03155997），一项III期国家外科辅助乳房和肠道项目试验，比较abemaciclib加ET（包括他莫昔芬）与单用ET的效果。MonarchE于2017年7月开始招募，就主要终点、给药方案和研究药物管理期而言与PALLAS相似。然而，monarchE排除了淋巴结阴性疾病的患者，并且仅允许最多ET治疗12周。



NATALEE（NCT03701334）是由肿瘤学和诺华公司的转化研究领导的一项国际III期试验，将研究对比ribociclib联合ET与单独ET。与PALLAS一样，NATALEE将包括II期和III期乳腺癌的受试者，并评估iDFS作为其主要终点。

然而，NATALEE与PALLAS和monarchE的不同之处在于，ribociclib将持续给药3年而不是2年，并且以400mg的减少剂量给予。此外，进行多达12个月的ET，并且绝经前的女性和男性将在两组中给予非甾体AI和戈舍瑞林作为ET（不包括他莫昔芬）药物。NATALEE于2018年12月开始入组，并与PALLAS和monarchE一起阐明这些药物在帮助患有可无进展生存乳腺癌的患者中保持无病生存期的潜在作用。

国内的HR+、HER-的乳腺癌患者可以选择三种CDK4/6抑制剂治疗，但是具体用药方案要根据每个患者的病情进行制定。乳腺癌是一个进展较为缓慢的癌症。

美国癌症统计数据显示，乳腺癌五年生存率高达90%，这离不开专家的诊疗建议，乳腺癌患者一定要在最开始治疗的时候就选择最正确的治疗建议，及用药方案，不能随便用药。全球肿瘤医生网()为您推荐几位国内外的乳腺癌治疗专家，让他们为您的治疗保驾护航，击败乳腺癌！

专家介绍

Eric P. Winer

哈佛医学院医学教授

美国Dana-Farber妇女癌症科主任

乳腺肿瘤中心主任

Susan F. Smith中心妇女癌症Thompson主席

Eric教授是乳腺癌癌研究方面的绝对全球

Eric P. Winer博士

职称：内科教授（哈佛医学院）

方向：肿瘤内科，乳腺癌

职务：女性癌症部首席专家，苏珊史密斯妇女癌症中心乳腺肿瘤中心主任，乳腺癌研究中心主席，临床策略首席专家。

详细介绍

Dr. Eric P. Winer, 医学博士, 1983年毕业于耶鲁大学。1989-1997年在杜克大学医学中心血液学和肿瘤教授，并担任多学科的乳腺项目主任。1997年，他加入了布列根和妇女医院和Dana-Farber担任乳腺肿瘤中心主任。Dr. Eric P. Winer现任临床程序执行委员会主席，哈佛医学院医学教授，Dana-Farber妇女癌症科主任， 乳腺肿瘤中心主任，Susan F. Smith中心妇女癌症Thompson主席。他的专长是肿瘤医学。2017年ASCO大会授予Eric WinerGianni Bonadonna乳腺癌奖。

邸立军

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

北京和睦家医院乳腺肿瘤内科

北京迦南门诊部乳腺肿瘤内科

北京南郊肿瘤医院乳腺肿瘤内科

北京肿瘤医院国际诊疗中心乳腺肿瘤内科

擅长：各种实体瘤的化疗、尤其擅长乳癌术后化疗，内分泌治疗，靶向治疗，以及复发转移乳腺癌的综合治疗，乳腺癌干细胞治疗、肿瘤基因免疫治疗。

详细介绍

从事临床及科研工作二十余年。历任主治医师，副主任医师及主任医师。主要从事实体瘤（肺癌，消化道乳腺癌等）的化疗及晚期肿瘤的支持治疗的临床与科研工作，尤其擅长乳腺癌的化疗、内分泌及靶向治疗。主持并参与多项抗肿瘤及其辅助药物的临床研究。曾在美国哈佛医学院麻省总医院及美国杜克大学医学院访问学习。目前为研究生导师，SFDA新药评审专家，北京市医疗技术事故鉴定专家。曾任北京抗癌协会癌痛与姑息治疗专业主任委员。现任中国老年学会老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会副主任委员。北京乳腺病防治学会内科分会副主委。在国内外核心期刊发表文章几十余篇。

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