妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌)免疫治疗、免疫疗法的最新进展

　　近年来，妇科肿瘤的发病率在逐年增加，使得宫颈癌、卵巢癌这些名词对于我们来说已经不再陌生。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，除此之外，同卵巢癌和子宫内膜癌一起并为妇科的三大恶性肿瘤。妇科肿瘤对女性的危害大，早发现早诊断往往可以帮助治疗，提高患者的存活时间。

　　靶向治疗与免疫治疗的快速进展，使得妇科肿瘤患者病情得到很大的改善。小编为您盘点一下获批的妇科肿瘤靶向治疗药物及免疫治疗药物。

　　妇科肿瘤靶向治疗

　　卵巢癌靶向治疗

　　①贝伐单抗

　　②PARP抑制剂

　　Olaparib(奥拉帕尼，Lynparza)，rucaparib(鲁卡帕尼，Rubraca)和niraparib(尼拉帕尼，Zejula)

　　宫颈癌靶向治疗药物

　　Bevacizumab(贝伐单抗，Avastin)

　　子宫内膜癌靶向治疗

　　使用激素或激素阻断药物来对抗癌症，治疗药物包括：

　　 孕激素：乙酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮

　　 他莫昔芬

　　 促黄体激素释放激素激动剂：戈舍瑞林(诺雷德)和亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)。这些药物每1-3个月注射一次

　　 芳香酶抑制剂：来曲唑(弗隆)，阿那曲唑(瑞宁得)，依西美坦(阿诺新)

　　子宫肉瘤靶向治疗

　　 Panzopinab(Votrient)是一种靶向治疗，可用于治疗在治疗后扩散或复发的平滑肌肉瘤。

　　 Olaratumab(Lartruvo)与化疗药物多柔比星联合治疗软组织肉瘤。它可用于治疗对其他治疗无反应的子宫肉瘤。

　　妇科肿瘤免疫治疗

　　免疫疗法是一种相对较新的概念，不像手术，化疗和放法那样被广泛使用。然而，它在改善晚期肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等患者的生存方面取得了很大进展。妇科肿瘤免疫治疗只有一种药物获批!但是针对两种不同的情况，这一明星药物就是pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)。

　　Pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)靶向PD-1，PD-1是T细胞上的蛋白质，通常有助于防止这些细胞攻击体内的其他细胞。通过阻断PD-1，这些药物可增强对癌细胞的免疫反应，会使一些肿瘤缩小或减缓其生长。

　　MSI-H妇科肿瘤

　　2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖肝癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌等 15 个不同部位的恶性肿瘤，其中就包括各种妇科肿瘤。(注意：若检测到MSI-H，不用考虑早期还是晚期，都能获益)

　　PD-L1阳性宫颈癌

　　今年6月份，美国FDA加速批准pembrolizumab(Keytruda)用于治疗化疗期间或之后疾病进展的晚期PD-L1阳性宫颈癌患者。该批准将PD-L1阳性定义为通过FDA批准的检测测试结果组合阳性评分(CPS)1的宫颈癌。值得一提的是，截至目前，Keytruda也是首款也是唯一一款获批治疗晚期宫颈癌的抗PD- 1疗法。

　　该免疫治疗药物每3周一次，静脉内(IV)输注给予治疗。目前已经在中国上市，进入医保，国内患者可以去当地医院咨询，或登录全球肿瘤医生网()咨询宫颈癌派姆单抗治疗详细信息。

　　该获批基于II期KEYNOTE-158试验98例复发或转移性宫颈癌患者的数据作出决定。这项全球性、开放性、非随机、多项、多中心研究评估了pembrolizumab治疗多种类型的晚期实体瘤患者，这些患者在标准治疗方案上取得了进展。

　　中位随访时间为11.7个月(范围0.6-22.7)，77例PD-L1阳性患者(CPS1)的总无进展生存率(ORR)为14.3%，这些患者均属于转移性疾病接受1线化疗。ORR的完全响应率为2.6%，部分响应率为11.7%。未达到中位反应持续时间(范围4.1个月~18.6 +个月)，91%的反应者的反应持续时间为6个月或更长。

　　对于PD-L1表达CPS 1的患者，没有报道应答。

　　即使在妇科癌症方面取得了许多进展，但先前接受治疗的晚期宫颈癌患者仍缺乏新的治疗方案，亚利桑那肿瘤学家，美国肿瘤学研究妇科项目医学主任兼妇产科教授Bradley Monk在一份声明中表示，

　　Keytruda在该适应症中的批准是重要的新闻 - 作为一名肿瘤学家，看到为这些患者提供了一个非常需要的选择是令人兴奋的， Monk补充道。

　　77例治疗应答的患者组织学分类分别是：92%鳞状细胞癌、6%腺癌、1%腺鳞癌。95%患者发生转移，20%属于复发性疾病。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒测定PD-L1状态。

　　患者每3周接受一次200mg pembrolizumab治疗至24个月或自行退出治疗，或放射学确认病情进展，或不可接受的毒性或基于研究者决定。具有放射学进展的临床稳定的患者可以继续治疗，直到通过随后的成像确认进展。第一年每9周评估一次肿瘤进展情况，之后每12周评估一次。

　　最常见(10%的患者)报告的各级不良事件(AEs)包括疲劳(43%)，疼痛(22%)，发热(19%)，外周性水肿(15%)，肌肉骨骼疼痛(27%) )，腹泻/结肠炎(23%)，腹痛(22%)，恶心(19%)，呕吐(19%)，便秘(14%)，食欲下降(21%)，出血(19%)，UTI( 18%)，感染(16%)，皮疹(17%)，甲状腺机能减退(11%)，头痛(11%)和呼吸困难(10%)。

　　最常见的3/4级AE包括UTI(6%)，出血(5%)，肌肉骨骼疼痛(5%)，疲劳(5%)，感染(4.1%)，腹痛(3.1%)，疼痛(2) %)，外周性水肿(2%)，皮疹(2%)，头痛(2%)，腹泻/结肠炎(2%)，呕吐(1%)，呼吸困难(1%)和发热(1%)。

　　与AE相关的中止治疗发生在8%的患者中。39%的患者出现严重的AE，最常见的是贫血(7%)，瘘管(4.1%)，出血(4.1%)和感染(UTI除外; 4.1%)。

　　妇科肿瘤免疫治疗的获批，对于化疗、激素治疗、靶向治疗耐药的患者无疑多了一根救命稻草，多一份治疗选择，多一份生存希望。从上文中，我们看到妇科肿瘤免疫治疗不是所有患者都适用的，治疗前必须要进行两个肿瘤标志物的检测：一个是MSI，另一个是PD-L1，符合标准的患者才更适用。

　　派姆单抗药物虽然已经在国内上市，但是有的患者可能会觉得这个药物价格比较贵，想要省掉基因检测的费用直接盲试派姆单抗，这一方法也未尝不可，但是通常是不建议这样做的，本身派姆单抗治疗会引起一些副作用，对于患者治疗可能会有些负面的影响，如果不能保证获益，可能会得不偿失，影响病情。

　　卵巢癌患者使用免疫治疗药物仍具有挑战性。2018年的III期试验中都没有获得较好的数据结果，免疫疗法治疗卵巢癌未来作用效果如何仍不清楚。

　　2018年卵巢癌免疫治疗数据

　　例如，在2018年11月，PD-L1抑制剂avelumab(Bavencio)的开发商Merck KGaA和Pfizer宣布：在III期JAVELIN Ovarian 200试验中，在铂类耐药/难治性卵巢癌患者中对比单独使用聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)，单独使用avelumab、或者PLD联合使用，均未能显示无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的显着改善。

　　另一个较吸引人的研究领域是免疫疗法与PARP抑制剂的组合。例如，I / II期TOPACIO / KEYNOTE-162试验(NCT02657889)正在研究使用PARP抑制剂niraparib(尼拉帕尼，Zejula)加PD-1抑制剂pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)治疗复发性卵巢癌的铂类耐药患者，这些患者多为BRCA野生型和同源重组缺陷(HRD)阴性。结果(n = 62，截至2018年1月)显示所有铂类耐药卵巢癌患者的总反应率(ORR)为25%。在11名具有肿瘤BRCA突变的可评估患者中，ORR为45%。

　　此外，II期MEDIOLA试验评估PARP抑制剂olaparib(奥拉帕尼，Lynparza)和PD-L1抑制剂durvalumab(德鲁单抗，Imfinzi)联合用药的结果显示复发性铂敏感BRCA突变卵巢癌患者的ORR为72%，这是一组较为理想的治疗结果。

　　妇科肿瘤免疫治疗进展如何?

　　Pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)被批准用于2种妇科肿瘤类型。

　　第一个：子宫内膜癌(需MSI-H)

　　FDA批准其用于患有晚期和/或转移性非微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复丰富(pMMR)子宫内膜癌的患者，其疾病在至少一次全身治疗后恶化。pembrolizumab被批准用于与肿瘤类型无关的所有MSI-H的肿瘤治疗。在子宫内膜癌中，这是非常适用的，因为28%的新诊断的子宫内膜癌是MSI-H(MSI检测请登录全球肿瘤医生网了解详情)。

　　第二个：宫颈癌(需PD-L1阳性)

　　FDA批准其用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，化疗期间或之后疾病进展，其肿瘤表达程序性细胞死亡配体1(PD-L1;综合阳性评分[CPS]1)， FDA同时批准PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作为伴随诊断检测PD-L1的表达水平(PD- L1检测请登录全球肿瘤医生网了解详情)。

　　但，FDA没有批准任何卵巢癌的免疫疗法。话虽如此，别忘了万能PD-1，我们可以使用pembrolizumab治疗MSI-H卵巢癌。MSI-H的检出率在高级别浆液性卵巢癌中非常低，它约为1%至2%。其他卵巢癌亚型如低级子宫内膜样卵巢癌、明细胞卵巢癌中均可看到MSI-H，建议进行MSI检测评估pembrolizumab治疗效果，说不定就捞到了一棵救命稻草。

　　在Dana-Farber癌症研究所，我们观察了30个透明细胞癌亚型，其中3个是MSI-H，肿瘤浸润淋巴细胞数量很高，且PD-L1高表达。透明细胞卵巢癌患者，通过免疫组织化学法进行MSI-H检测非常有价值。虽然MSI-H非常罕见，但这些肿瘤很难治疗，治疗手段极其有限。如果检测出MSI-H，那么免疫疗法非常有意义(MSI检测请登录全球肿瘤医生网了解详情)。

　　卵巢癌免疫治疗进展如何?

　　虽然没有FDA批准的卵巢癌免疫治疗适应症，但已有多项研究将免疫治疗视为单一药物或联合治疗手段。我们可以肯定地说，除了MSI-H卵巢癌，单药免疫治疗在卵巢癌中无效。若检测出MSI-H，您就捞到了最后一颗救命稻草，可以选择派姆单抗进行治疗(MSI检测请登录全球肿瘤医生网了解详情)。

　　2015年，一项20例铂类耐药卵巢癌患者中，nivolumab(Opdivo)治疗反应率为15%，治疗结果与PD-L1阳性或阴性没有关联。2名透明细胞癌种1名患应答，但不知道是否MSI-H。

　　Ib期JAVELIN试验研究了124名患者，avelumab应答率为9.7%。PD-L1阳性肿瘤[CPS1%]反应率约为12%。对于PD-L1阴性肿瘤，反应率仅为6%。

　　最后，2018年ASCO年会上发表的Dana-Farber癌症研究所的KEYNOTE-100试验，pembrolizumab治疗客观反应率为8%。CPS10%肿瘤反应率为17%。

　　其他免疫联合治疗方法，如联合化疗(阿霉素和avelumab)、联合抗血管生成抑制剂(nivolumab和bevacizumab)、联合PARP抑制剂(olaparib和durvalumab)在2018年都取得了一定的进展。

　　一项关于单药CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗，Yervoy)的研究，该研究包括11名卵巢癌患者中有2名有反应。一名患者有极大的反应，获得了持续95个月的部分反应。另一名患者病情稳定约6个月。

　　由此引发了nivolumab联合ipilimumab对比单药nivolumab的组合研究，称为NRG-GY003试验。与单药nivolumab相比，组合疗法有更高的客观反应率(33% vs 11%)。PFS也有统计学上的显着改善。尽管我们仍在等待数据成熟，但这些反应似乎是持久的。此外，透明细胞卵巢癌对组合疗法的反应更好。

　　总的来说，我们不能说哪一个更好。但是，单一免疫疗法相比，组合疗法似乎都提高了应答率。我们还有很长的路要走，才能找到合适的组合。

　　虽然卵巢癌免疫治疗步伐缓慢，但这不能阻止我们进一步追求免疫组合疗法的信心，我们仍坚信免疫治疗是卵巢癌治疗未来的希望。.

　　对于生存期不乐观的癌症友友，可能医生的预估不足6个月，并且经济条件也不好，这种情况，如果拿半个月等一个不确定的结果的话，就显得太冒险，所以不如直接进行盲试，把钱用在刀刃上，挑选概率最大的进行尝试，俗称闯大运。

　　当然盲试也有着自己的短板，在没有基因检测之前，用药基本靠猜，而效果也基本靠祈祷，所以在治疗的过程中，对于是否进行靶向治疗，大家可以在咨询主治医生或全球肿瘤医生网()后慎重决定。

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