HPV感染及生殖道炎症与宫颈癌

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根据世界卫生组织2012年的统计，全球宫颈癌每年新发病例近53万人，每年死亡人数达26.6万。超过85%的患者集中在发展中国家，我国每年有超过13万新发宫颈癌病例。宫颈癌的发病与感染密切相关，大量分子流行病研究发现，高危人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌的主要病因，是必要条件，在一些辅助因素（生殖道炎症）作用下引起宫颈癌发病，并促使肿瘤进展。

宫颈癌HPV感染的流行病学概况

HPV是双链环形DNA病毒，目前发现超过180种HPV亚型，有约40种为肛门生殖道感染亚型，有15种可能导致肛门生殖道恶性肿瘤，被称为高危HPV。

高危HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，但并非所有HPV感染者都会发生宫颈癌。流行病学研究显示，人群中高危HPV感染率约15%~20%，初次性生活后50%以上女性发生HPV感染，80%女性一生中感染过HPV。然而，90%以上的女性在HPV感染后3年内可通过机体免疫系统将其清除，仅10%患者可能出现持续感染，＜1%的持续感染者最终发生宫颈癌。在免疫缺陷人群［主要为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者］中，宫颈癌发病风险显著增加，与机体无法清除HPV有关。宫颈癌的发生是一个复杂多阶段过程，需要经历病毒感染、癌前病变和浸润癌3个过程。从高危HPV感染到宫颈浸润癌的发生通常需要10年以上的时间。

HPV感染临床表现没有特异性

HPV的感染主要途径是性接触。HPV通过破损的皮肤黏膜感染基底细胞，因为HPV病毒隐匿，不与血流和初始免疫系统接触也不出会现病毒血症，因此临床不会出现明显的炎症表现。同时HPV可以通过下调干扰素途径或减少Toll样受体表达等机制逃避免疫系统清除。

HPV病毒的复制依赖于宿主DNA复制系统，随着基底细胞的分化和成熟变成表层细胞，病毒复制加速，随着细胞自然凋亡而释放出病毒颗粒，该过程大概需要3周时间。一旦病毒被初始和获得性免疫系统所检测到，机体将启动一系列免疫炎症反应将病毒清除，但总体临床表现并没有特异性。

目前临床上尚没有专门针对高危HPV感染的特异性治疗方法，HPV感染后最重要的是进行宫颈细胞学筛查，每年进行HPV复查，必要时进行阴道镜检查排除宫颈癌和癌前病变。高危HPV导致宫颈癌发生的机制

高危HPV的致癌主要通过病毒E6和E7癌蛋白发生作用，分别与人体P53和Rb蛋白结合影响细胞增殖和细胞周期调节，致细胞发生增殖转化异常，并且E6和E7癌蛋白在致癌过程中具有一定的协同作用。研究还发现，E5癌蛋白在免疫调节和致癌过程中同样发挥重要作用。

HPV致癌作用与其他生殖道感染和炎症的关系

研究发现宫颈癌和癌前病变中宫颈局部细胞因子［如干扰素（IFN） 、白介素10（IL-10）、IL-1、IL6和肿瘤坏死因子（TNF）等］存在明显变化，提示局部炎症在宫颈癌发生过程中存在一定作用。有研究显示HPV的E5、E6、E7癌蛋白能诱导环氧合酶-前列腺素（COX-PG）轴， 既往研究发现COX2等在DNA损伤、抑制凋亡、血管生成和肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。流行病学研究发现，合并淋球菌、衣原体、Ⅱ型疱疹病毒等生殖道感染的患者宫颈癌发病风险显著增加。合并阴道局部感染者发生宫颈癌风险增加的机制还有局部炎症可能导致局部组织化生，这些化生的上皮可能增加HPV感染机会和HPV病毒载量。荟萃分析提示衣原体感染是宫颈癌发生的协同作用因子。因此，减少生殖道感染、控制局部炎症可能也是减少宫颈癌发生的一个重要方面。

作者：复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科 陈小军 吴小华

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