时间：2019-06-10 10:39 编辑:全球肿瘤医生网
近两年，多位名人如傅彪、臧天朔，师胜杰等，都因它不幸离世。
被冠以中国特色癌的肝癌到底有多可怕？
1高发：发病和死亡率占全球一半以上！
全球每年新诊断肝癌患者约75万
每年有约70万人被肝癌夺去生命
其中
中国的肝癌发病人数和死亡人数
均占到全球一半以上
2发病因素极具中国特色！
乙肝病毒
近80%的肝癌都是由乙肝或乙肝病毒携带者转化而来的，而我国仅乙肝病毒携带者就有约9000万。
过度饮酒
中国的饮酒文化盛行，《柳叶刀》发表的一篇文章显示，全球每年因酒致死约280万人，中国占比最多。而在50岁以上人群中，喝酒导致的死亡风险和癌症关联最大，首当其冲的便是肝癌。
吸烟
很多人知道吸烟会导致肺癌，但是不知道吸烟也会增大患肝癌的几率。早些年发表的两篇IARC（国际癌症研究所）专著中指出：吸烟是肝癌发展的独立危险因素！
重度吸烟者，其患肝癌的几率几乎比不吸烟者要高一倍！对于肝癌患者来说，做了手术之后，吸烟亦可增加并发症发生率，如肝纤维化，肝功能受损，胆汁损伤等。
长期熬夜
长期熬夜导致肝癌的案例主要发生在年轻人身上。这是因为长期熬夜会导致肝脏无法正常的排泄毒素，不能进行自我修复。而且长期熬夜还会降低人体的免疫力。
性格内向
不擅长把自己的负面情绪发泄出来的人虽然可能不抽烟也不喝酒，但是长期郁闷会导致肝郁结，肝癌也很容易找上门。
3一旦发现就是晚期！
在美国，中晚期肝癌患者仅占整体肝癌患者的45%，而在中国，85%的肝癌患者一经查出就是中晚期，基本不存在手术机会。
而更为可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一获批的靶向药是索拉非尼（也就是多吉美），而索拉非尼的疗效也并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率2%，差强人意。此后近10年，再无一款肝癌药物获批。
生存突破！盘点晚期肝癌的救命新药！
最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面取得了长足的进步，多个新药给无数癌症患者带来新生，显著改善了患者的生存期。
肝癌治疗步入全新的时代！
几年前，索拉非尼（Nexavar）一直是FDA批准的唯一可用于晚期肝癌患者一线治疗的药物。其他药物经历了几次试验失败后，终于在2018年，一线治疗迎来了乐伐替尼lenvatinib（Lenvima），并且在III期REFLECT试验中显示出优于索拉非尼的临床效果。
既往肝癌的二线治疗没有标准的治疗方案，现在FDA批准了两款酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼（regorafenib [Stivarga]和最近刚刚获批的卡博替尼[Cometriq]，另外还有两款免疫检查点抑制剂获批，纳武单抗（nivolumab ，Opdivo）和派姆单抗（pembrolizumab， Keytruda）。此外，期待已久的雷莫鲁单抗ramucirumab（Cyramza）作为二线治疗也在今日正式获批。今天，全球肿瘤医生网为大家系统盘点肝癌的靶向及免疫治疗选择及进展，供大家参考。
1肝癌一线治疗
适合中国肝癌患者的靶向药--乐伐替尼
2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC（肝细胞癌）一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼（Sorafenib）后，又一个一线治疗无法切除 HCC的优选药物。
作用靶点：仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFR、KIT 和 RET。
临床数据：在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。无进展生存率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS两药相当（13.6:12.3月），PFS明显优于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压 (42%),腹泻(39%), 食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%), 手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
2肝癌的二线治疗
瑞格菲尼
国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。
作用靶点：KIT, PDGFR, RAF, RET, VEGFR1/2/3
临床数据：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，总生存期OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。客观缓解率ORR：11%：4%。最常见不良反应(30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
万金油卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，它有一个为广大病友更熟知的名字，XL184。2018年5月，FDA批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。
作用靶点：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT
临床数据：批准基于III期临床试验CELESTIAL，经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期，无进展生存期和客观缓解率也有明显改善。
总生存期OS为11.3:7.2个月，中位无进展生存期PFS为5.5:1.9个月。3在数据上似乎优于瑞戈非尼，是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。
纳武单抗
2017年9月22日，基于一项214人的2期临床试验Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者。
临床数据：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观无进展生存率20%，中位持续有效时间9.9个月;可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%，9个月生存率为74%。
派姆单抗
2018年11月9日，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗晚期肝癌（肝细胞癌）患者。它适用于之前接受过多吉美（索拉非尼）治疗过的肝细胞癌患者。
临床数据：此次获批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药派姆单抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。结果显示：客观缓解率ORR为17%且有1例达到完全缓解。
雷莫芦单抗
除了上面的四款药物，2019年5月10日，美国食品和药物管理局批准ramucirumab（雷莫芦单抗 Cyramza）用于甲胎蛋白（AFP）400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼（多吉美）治疗的肝细胞癌（HCC）患者单药治疗。
由此，雷莫芦单抗成为第一个对生物标记物选择的肝细胞癌人群具有临床获益的药物。
临床数据：本次批准是基于国际，双盲，安慰剂对照，多中心III期REACH-2试验的结果，这项研究是由美国麻省总医院著名的肝癌专家朱秀轩教授领导的，因为该研究的结果对晚期肝癌患者意义重大，此前发表在重磅期刊柳叶刀上。(Lancet Oncol. 2019年1月18日在线版)
首先，这项试验入组的都是索拉非尼治疗后进展或不耐受的晚期患者，可以说这个阶段的患者几乎已经没有什么好的治疗选择了。
结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延长中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P0.0001）。此外，研究人员发现AFP水平高，特别是高于400 ng / mL的患者似乎确实从这种药物中获益，有一种潜在的生物学解释是，因为具有高基线AFP的肿瘤生长因子信号传导和VEGF / VEGFR2途径可能影响对ramucirumab的敏感性。
3肝癌的联合治疗策略
以上是这两年获批上市的肝癌新药。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。
局部放化疗+靶向/免疫治疗。随着技术的进步，有很多精准放疗方案可以给肝癌患者带来显著获益，比如射波刀和立体定向放疗等都是很好的局部治疗手段。需要强调的是：放疗属于局部治疗，只用放疗远远不够，需要配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，才能实现更好的控制。另外，还有一些介入手段，在局部切断肿瘤动脉供血，真正的饿死癌细胞，同时联合靶向治疗，也会有不错的疗效。
靶向联合免疫。国内肝癌专家黎教授称，目前晚期肝癌的治疗，在药物治疗上进展快速，乐伐替尼、PD1逐渐替代传统药物。还有一个重要的趋势，就是强强联合。在2018年的ASCO上，K药联合乐伐替尼的初期研究结果公布，采用乐伐替尼乐伐替尼 8mg/天或12mg/天+K药 200mg q3w治疗不可手术的肝癌患者。疾病控制率可以达到100%。今年的研究结果在AACR上公布，疾病控制力率依然保持在93.3%高水平上。经得起时间考验。
此外，12mg的乐伐替尼，10mg的来那度胺以及静脉注射国产PD1单抗的三药联合方案也显示出临床益处。来那度胺是肝癌临床较远久的一类药物。被称为沙利度胺的加强版产品，不仅疗效优于前者，而且具有更小的副作用，被称为免疫调节剂的第二代产品。它曾经单药在晚期肝癌二线获得了53%的疾病控制率，具有一定的抗肝癌效果。
而回归药物本性，作为一种免疫调节剂，来那度胺在抗击肿瘤的同时，改善了肿瘤巢局部的免疫微环境，为免疫治疗创造更适宜的土壤。三药的适宜剂量的联合也会带来新的协同机制。目前对此的基础研究及进一步的临床试验我们正在开展和策划中。但该方案目前已经为很多患者带来实际临床效果。
结语
肝癌是癌中之王，晚期肝癌靶向治疗一线方案只有索拉非尼，和去年获批的乐伐替尼，而这两种靶向药最终也将会耐药。免疫检查点抑制剂是近几年肿瘤治疗领域的明星分子，在多种肿瘤免疫治疗中显示出的良好临床收益，细胞免疫治疗也为患者提供了可观的生存获益。
肝癌咨询中心
这些新药物的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望，但是这些前沿药物的进展及临床效果只有的肝癌专家才了解，因此，患者在选择前一定要咨询专家。
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黎功
北京清华长庚医院主任医师
教授 硕士生导师
麻省总医院肝癌研究中心主任
科室：肝癌
专长：结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌
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