肝癌最新免疫治疗进展大盘点

2010年，免疫疗法首次在黑色素瘤中大获成功，自此，针对免疫抑制分子PD-1，程序性细胞死亡-配体1（PD-L1），和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体相继获批上市，攻破各类实体肿瘤的堡垒，给晚期癌症，包括肝细胞癌患者带来了巨大的生存获益。

比如，晚期肝细胞癌的I / II期免疫检查点抑制剂数据显示，一线和二线使用的持久客观反应率约为20％。抗PD-1 /抗PD-L1与其他检查点分子联合使用的临床研究也在进行中。除了免疫检查点抑制剂，其他利用免疫系统的策略，包括CAR-T细胞NK细胞疗法和针对肝细胞癌抗原的肽疫苗也已进入I / II期研究，下面我们为大家系统性的盘点。

免疫检查点抑制剂

PD-1和PD-L1 / PD-L2

免疫检查点是可以抑制或刺激免疫系统的T细胞表面分子。重要的是，它们负责维持自身耐受性并防止不必要或过大的免疫反应。

2017年9月22日，基于一项214人的2期临床试验Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者。

2018年11月9日，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗晚期肝癌（肝细胞癌）患者。它适用于之前接受过多吉美（索拉非尼）治疗过的肝细胞癌患者。

目前正在进行其他抗PD-1 /抗PD-L1免疫疗法的几项临床试验。（Keynote-240，NCT02702401和Keynote-394，NCT03062358）是两项III期临床试验将keytruda作为晚期HCC患者的二线治疗与安慰剂比较。

此外，几种新型的免疫检查点抑制剂Tislelizumab（抗PD-1），camrelizumab（抗PD-1）和durvalumab（抗PD-L1）目前正在评估作为二线治疗的反映率。

CTLA-4

CTLA-4是在活化的T细胞上表达的CD28同源物。它通过竞争其配体B7-1的CD28（其传递免疫刺激信号）来抑制T细胞活化，并且反过来向T细胞递送抑制信号。

tremelimumab（替西木单抗）是唯一一种在晚期HCC治疗中作为单一疗法或联合疗法进行试验的抗CTLA-4抗体。一项针对丙型肝炎病毒（HCV）相关HCC的20名病毒血症患者的小型试验性临床试验表明，不仅抗肿瘤活性部分缓解率为17.6％，而且还显示出抗病毒活性，病毒载量显着下降。

其他抑制性检查点和共刺激免疫检查点

除PD-1 / PD-L1和CTLA-4外，还存在其他抑制性受体，包括T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）。将抗PD-1 /抗PD-L1疗法与靶向TIM-3（NCT03099109）和LAG-3（NCT03005782和NCT01968109）的药物组合的试验已经在进行中。

晚期肝癌的免疫治疗组合策略

虽然使用免疫检查点抑制剂的单药治疗的反应率已远远超过索拉非尼的反应率，但总体来说仍然很低（20％）。因此，临床中不断探索让患者产生最大响应的策略。比如将免疫检查点抑制剂与其他检查点抑制剂，小分子激酶抑制剂，其他全身治疗和局部治疗相结合的方式。

德瓦鲁单抗（durvalumab）和替西木单抗（tremelimumab）联合治疗晚期肝癌的I / II期试验显示20％的反应率，并且没有任何严重不良事件。目前正在招募这种组合用于一线治疗的的III期研究（NCT03298451）。

免疫检查点抑制剂与局部治疗（包括消融，放射治疗和经动脉化疗栓塞术（TACE））之间的协同作用也正在研究中。具有低突变负荷和较少新抗原的肿瘤通常具有较低的免疫原性，并且对检查点抑制剂没有/低响应（或初级抗性）。局部治疗和放射疗法会诱导炎症，产生刺激新抗原释放到血流中。因此，预计检查点抑制剂与局部区域治疗的组合将增强对检查点抑制剂的敏感性。

在32名患者的初步研究中，将替西木单抗（tremelimumab）与射频消融或TACE联合使用。多达25%的患者中观察到部分反应。

全球肿瘤医生网医学部将目前免疫检查点抑制剂单一疗法和联合疗法的临床试验列于下表中，供大家参考，想参加的可登录医学部进行初步评估。

表1.免疫检查点抑制剂对HCC的当前临床试验。

免疫细胞治疗

CAR-T

用嵌合抗原受体（CAR）工程化的T细胞获得识别确定的抗原的能力，其允许特定细胞（包括肿瘤细胞）被靶向。基于CAR-T的治疗已成功治疗CD19阳性血液系统恶性肿瘤，这为其在实体瘤中的应用铺平了道路。在HCC中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）最常用作CAR-T治疗的靶标，在体外和体内均具有显着的抗肿瘤活性。其次，甲胎蛋白（AFP），其在HCC通常过度表达，也被用作靶标，具有强效的抗肿瘤反应。目前至少有10项I / II期临床试验（几乎全部在中国进行），研究CAR-T细胞在晚期HCC中的应用。

NK细胞疗法

NK细胞(natural killer cell，NK)是抗癌功效最强的免疫细胞，它最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物（病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。

NK细胞像分子巡逻队一样，在血流中到处巡视，一旦发现失去自我标识（称为MHC）的外来细胞或变异细胞，NK细胞的受体立即就发出信号，冲到目标的细胞膜上，也就是说，冲在战斗第一线的肯定是NK细胞。向它释放有毒的颗粒，迅速将靶细胞溶化，在5分钟之内使癌细胞死亡。

而需要大家注意的是，NK细胞作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞，但在人外周血中数量很少，仅占淋巴细胞的5%-10%，NK细胞占人肝脏肝内淋巴细胞的30-50％。与循环NK细胞相比，肝内NK细胞具有独特的表型特征和功能特性，表现出对肿瘤细胞的更高细胞毒性。在肝癌发生期间，NK细胞比例以及细胞因子（干扰素-）产生和细胞毒活性方面的功能均降低。因此，重新激活NK细胞并利用它们攻击肿瘤的疗法包括化学免疫疗法，NK细胞过继移植等前沿研究在国际上广泛开展。目前有7项I / II期临床试验正在研究HCC患者中基于NK细胞的免疫治疗，其中大多数采用过继转移自体或同种异体NK细胞。

肽疫苗

癌症肽疫苗与CAR-T细胞免疫疗法一样，肝细胞癌研究最多的肽疫苗是GPC3，因为它在高达80％的肝癌（包括早期肿瘤）中过表达，而正常组织中没有，是非常特异性的靶点。此外，它的表达与预后不良相关。

对33例晚期HCC患者进行GPC3肽疫苗的初步I期研究表明，该疫苗耐受性良好，1例患者部分缓解（3％），19例患者在2个月时病情稳定（58％）。90％的患者用特定GPC3疫苗诱导后出现细胞毒性T淋巴细胞应答，与总体存活相关。目前正在进一步探索GPC3肽疫苗与其他疗法的组合使用。

给肝癌病友的话

我们已经进入肝细胞癌治疗的新时代，其中基于免疫检查点抑制剂的策略将很快成为基础，既可作为单一疗法，也可与其他检查点抑制剂和激酶抑制剂联合使用，此外，新型免疫疗法研发也给晚期患者带来了更多的希望和治疗选择，由于临床试验太多，文中无法一一介绍，如果病友们想详细了解上述免疫治疗的临床试验，可以直接登录网站咨询或者加入病友群

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