卵巢癌治疗,卵巢癌化疗药,卵巢癌靶向治疗,卵巢癌靶向药物

　　卵巢癌治疗,卵巢癌化疗药,卵巢癌靶向治疗,卵巢癌靶向药物

　　卵巢癌是继乳腺癌之后威胁女性健康的第二大癌症，死亡率却位居第一位。相比发病率最高的乳腺癌，卵巢癌具有更迅速的恶性能力，发病隐匿，且易转移，易复发。

　　手术是根治卵巢癌的 选择。多数患者接受切除手术后，仍须接受铂类化疗作辅助治疗，以减低复发机会。一线紫杉醇类和铂类联合化疗无进展生存率高达80%以上，其他化疗药物如吉西他滨、多西他赛、奥沙利铂、脂质体阿霉素等被证明治疗卵巢癌中度有效。

　　但是，约75%晚期患者对铂类药物耐药，迅速复发。所以，卵巢癌新药的研发迫在眉睫。2019年，卵巢癌治疗有哪些新进展及大事件呢?

　　卵巢癌靶向药奥拉帕利纳入医保,大幅降价

　　11月28日，国家医保局公布了2019年医保谈判结果和的医保目录，共有18个抗癌药进入2019年国家医保目录，其中奥拉帕利(利普卓)赫然在列。

　　奥拉帕利的原价是每盒24790元，一个月需要两盒，费用高达49580元，将近5万元。虽然有买二赠二的政策，但在中国，也没有几个家庭能吃得起这么昂贵的抗癌药。

　　如今，奥拉帕利进入医保了，价格将大幅度降低。中国新闻网报道，通过谈判，97个药品进入医保目录。其中，包括奥拉帕利在内的70个新增药品，价格平均下降60.7%。这样算下来，奥拉帕利每盒差不多只需要9916元。按照70%的报销比例，经过医保报销后，患者购买奥拉帕利每个月只需自付费5949元。这样的价格能大大降低患者的经济负担，惠及更多家庭!

　　2018年，奥拉帕利首次问世中国：维持治疗，不考虑BRCA突变

　　2018年8月，奥拉帕利在中国获批上市，成为中国第一个用于卵巢癌的靶向药，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗(铂类治疗后病情稳定，奥拉帕利可以延缓复发时间)。

　　卵巢癌是一种非常容易复发的癌症!在手术和化疗后，必须有新的药物来维持治疗，以杀死残留的癌细胞，这样才能显著降低卵巢癌的复发。奥拉帕利的作用就在于此，而且它的疗效非常显著。

　　临床试验表明，对于铂敏感复发性卵巢癌，无论患者是否携带BRCA1/2基因突变，使用奥拉帕利治疗，无进展生存期将延长了近2倍，疾病进展或死亡风险下降了65%!

　　奥拉帕利在中国获批第二适应症：BRCA突变一线维持治疗

　　2019年12月5日，中国国家药品监督管理局已正式批准PARP抑制剂利普卓(英文商品名：Lynparza，通用名：奥拉帕利)用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。受益于中国大力支持医药创新及加速推进临床急需新药审批，奥拉帕利成为中国首个获批用于卵巢癌一线维持疗法的PARP抑制剂。

　　此次获批是基于关键性III期临床试验SOLO-1研究的阳性结果。研究结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利作为一线维持治疗，将接受含铂化疗后达到完全或部分缓解的BRCA突变晚期卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险降低了70%。

　　经中位41个月随访后，奥拉帕利组未达到无进展生存期(PFS)中位值，而安慰剂组患者的中位PFS为13.8个月。在奥拉帕利组中，有60%的患者在3年内无疾病进展，而安慰剂组的比例为27%。

　　卵巢癌化疗仍是治疗首选

　　无论奥拉帕利治疗效果多好，都是建立件一线化疗能够达到晚期缓解或者部分缓解的基础上。卵巢癌化疗方案如何选择，版卵巢癌诊疗规范给出了答案!

　　1.一线化疗

　　一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。新辅助化疗以紫杉醇联合卡铂为首选，也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的应用，疗效尚待确定，需要注意的是术前4～6周需停止贝伐珠单抗的应用。

　　术后辅助化疗方案为紫杉类/铂类的联合化疗，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂质体联合卡铂作为可选的一线方案之一。

　　上皮性卵巢癌化疗

　　(1)Ⅰ期患者术后可选择的辅助化疗方案

　　1)紫杉醇联合卡铂静脉滴注，每3周重复，共3～6个周期。

　　2)卡铂联合多柔比星脂质体静脉滴注，每4周重复，共3～6个周期。

　　3)多西他赛联合卡铂，静脉滴注，每3周重复，共6周期。

　　上述3个方案疗效相当，但副作用谱不一致，应根据患者不良反应情况选择恰当的方案。推荐Ⅰc期高级别浆液性癌患者接受6个周期化疗。

　　(2)Ⅱ～Ⅳ期患者术后可选择的辅助化疗方案

　　1)紫杉醇联合卡铂，静脉滴注，每3周重复，共6个周期。

　　2)剂量密集方案，紫杉醇联合卡铂，静脉滴注，每3周重复，共6个周期。

　　3)紫杉醇联合卡铂，静脉滴注，共18周(适用于高龄、体弱难以耐受3周化疗方案的患者)。

　　4)多西他赛联合卡铂，静脉滴注，每3周重复，共6个周期。

　　5)卡铂 联合多柔比星脂质体静脉滴注，每4周重复，共6个周期。

　　6)紫杉醇联合卡铂、贝伐珠单抗，静脉滴注，每3周重复，共5～6个周期，之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12个周期。

　　7)紫杉醇联合卡铂，静脉滴注，每3周重复，共6个周期，从第2个周期第1天给予贝伐珠单抗 15mg/kg，静脉滴注，每3个周期重复，共22个周期。

　　(3)对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者，还可以选择静脉/腹腔联合化疗方案

　　第1天：紫杉醇135mg/m2，静脉滴注3小时或24小时;

　　第2天：顺铂75～100mg/m2腹腔注射;

　　第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔注射，每3周重复，共6个周期。

　　注意：多数患者无法完成6周期，顺铂腹腔化疗前后注意给予水化可预防肾脏毒性。若接受静脉/腹腔化疗患者无法耐受，可转为静脉化疗。

　　卵巢生殖细胞肿瘤的化疗

　　包括博来霉素+依托泊苷+顺铂(bleomycin+etoposide+cisplatinum，BEP)、紫杉醇+铂类、依托泊苷+卡铂等。

　　推荐的一线化疗方案为BEP，博莱霉素 30单位，每周1次，依托泊苷每天100mg/m2，第1～5天，顺铂每天20mg/m2，第1～5天，静脉滴注，每3周重复。

　　除Ⅰ期无性细胞瘤和Ⅰ期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化疗。Ⅰ期患者术后化疗3～4个周期，Ⅱ期及以上晚期患者，应根据肿瘤残存情况治疗4～6个周期;或化疗前血清肿瘤标志物阳性，则可在标志物转阴后，再治疗2～3个周期。

　　注意：使用博来霉素时应定期行肺功能检测，因博来霉素可导致肺纤维化。

　　恶性卵巢性索间质肿瘤化疗

　　可选择BEP方案或紫杉醇联合卡铂化疗。

　　2.二线化疗

　　卵巢癌复发后或一线化疗中进展者采用二线化疗。末次化疗至复发的时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。

　　据此将复发肿瘤分成两类：

　　①铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效(铂类难治型)，或化疗有效但无化疗间隔6个月复发者(铂耐药型);

　　②铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔6个月复发者。

　　对于铂敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤术，不适合手术或者再次减瘤术后仍需接受含铂的联合化疗，可选择的方案包括：

　　卡铂/紫杉醇3周方案

　　卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗

　　卡铂/多西他赛

　　卡铂/吉西他滨

　　卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗

　　卡铂/多柔比星脂质体

　　顺铂/吉西他滨

　　卡铂/白蛋白结合型紫杉醇等

　　无进展生存率为30%～80%。黏液性癌选择5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂方案。

　　对于铂耐药的病例，再次化疗效果较差，治疗目的应更多考虑患者的生活质量，延长生存期。应鼓励耐药复发患者参与临床试验。

　　对铂耐药复发者，首选非铂类单药(多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康)+/-贝伐珠单抗，无进展生存率10%～25%。

　　其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨。

　　卵巢癌靶向治疗

　　除了化疗外，近两年来卵巢癌的靶向药治疗也获得了迅速进展，目前FDA批准的靶向药一共有两类，一类是二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)抑制剂，一类是抗血管生成抑制剂。

　　PARP抑制剂

　　FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Nirparib)、鲁卡帕利(Rucaparib)和他拉唑帕尼四种。其中，前三种均获批于卵巢癌，而在国内上市的只有奥拉帕利。　　

　　另外我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利目前正在临床研究阶段，期待其在卵巢癌中研究结果的揭晓。

　　抗血管生成抑制剂

　　另一类是抗血管生成药物，其中，贝伐单抗在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，可在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的无进展生存期。

　　国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服药物，在卵巢癌的Ⅱ期临床研究中显露出一定的效果。

　　卵巢癌免疫治疗

　　免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，2017年5月23日，美国FDA宣布，加速批准派姆单抗(pembrolizumab)用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者。

　　FDA没有批准任何真没针对卵巢癌的免疫疗法。话虽如此，我们可以使用派姆单抗治疗MSI-H卵巢癌。MSI-H的检出率在高级别浆液性卵巢癌中非常低，它约为1%至2%。其他卵巢癌亚型如低级子宫内膜样卵巢癌、明细胞卵巢癌中均可看到MSI-H，建议进行MSI检测评估派姆单抗治疗效果，有机会选择派姆单抗进行治疗。

　　卵巢癌激素治疗

　　对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗，药物包括：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑等)、高效孕激素及促性腺激素释放激素类似物等，总体无进展生存率大约10%。

　　卵巢癌治疗总结

　　卵巢癌最有效的首选治疗方案仍是含铂类的化疗，贝伐单抗通常与化疗联合治疗，对比单独化疗能够延长无进展生存期。然后可以选择奥拉帕尼维持治疗，延缓病情进展及复发。此外，免疫治疗药物、激素治疗也是卵巢癌的额外选择方式，但是治疗效果不太理想。

　　2019年，卵巢癌治疗最大的突破与福音就是，奥拉帕利在国内获得了第二个适应症，也纳入了医保范围。可喜的是，这次奥拉帕利进医保，可以进行医保报销的病种并不止卵巢癌，铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌以及原发性腹膜癌，使用奥拉帕利治疗，都在医保报销的范围内。

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　　http://guide.medlive.cn/guideline/17126

　　https://m.chinanews.com/wap/detail/zw/sh/2019/11-29/9020248.shtml

　　https://m.chinanews.com/wap/detail/zw/gn/2019/12-13/9032546.shtml

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