时间：2020-04-17 15:06 编辑:全球肿瘤医生网
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1、什么是免疫检查点抑制剂药物
免疫检查点抑制剂治疗属于免疫治疗的一个类目，其它属于免疫治疗的治疗方法还有细胞因子疗法、共刺激受体激动剂疗法、CAR-T疗法及肿瘤疫苗。
免疫检查点抑制剂针对的是被称为免疫检查点的靶点，在解释什么是免疫检查点抑制剂之前，我们首先要先说明什么是免疫检查点。
所谓的免疫检查点(Immune Checkpoint)是一类存在于细胞及免疫细胞表面的蛋白质，这类蛋白质承担着传递某些调控信号的作用。以大家最为耳熟能详的PD-1和PD-L1这一对检查点为例：PD-1存在于免疫细胞T淋巴细胞的表面，PD-L1存在于正常细胞的表面。
而免疫检查点抑制剂药物，正是针对这些免疫检查点、或者说是蛋白质抗原的抗体类药物，专门用于阻断这些抗原的作用效果。
2、免疫检查点抑制剂是怎样在抗肿瘤的过程中发挥作用的
通常情况下，当细胞发生衰老、病变等的时候，人体的免疫系统会将其识别出来，并通过T淋巴细胞的攻击将其杀灭。
但当T淋巴细胞表面的PD-1与PD-L1特异性结合的时候，T淋巴细胞就会失去对这个细胞的杀伤力。
正常细胞表面存在一定量的PD-L1受体，传递着不要杀我的信号，主要是为了防止T淋巴细胞误伤。但在癌细胞表面PD-L1受体表达水平格外高，因此可以骗过免疫细胞，逃避杀伤。
而免疫检查点抑制剂所做的正是抑制这种结合的发生。PD-1抑制剂可以与PD-1特异性结合、抑制PD-1的功能，PD-L1抑制剂可以与PD-L1特异性结合、抑制PD-L1的功能。不论是从哪一个方面进行抑制，只要阻断了这两者的结合，便可以避免T淋巴细胞的误判，使人体的免疫系统正常地对癌细胞产生杀伤。
简而言之，这是一类通过调控人体免疫过程、协助机体免疫细胞发现并锁定癌细胞，而对癌细胞产生杀伤能力的治疗药物。
3、可以应用于免疫检查点抑制剂的靶点有哪些
临床常用的免疫检查点抑制剂分为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。其中PD-1和PD-L1是分别存在于T淋巴细胞和癌细胞表面的一对抗体，在正常生理状态下，这两者的相互作用可以避免人体免疫系统对于正常细胞造成错误的杀伤。
而CTLA-4是一类存在于幼稚T淋巴细胞表面的蛋白质，当它发挥作用的时候，幼稚T淋巴细胞不会被DC细胞激活并转化为可以杀伤癌细胞的T淋巴细胞。通常情况下，CTLA-4指挥着一个避免人体免疫功能亢进的机制。一旦CTLA-4发生突变，可能导致人体大量器官发生T淋巴细胞浸润，进而导致血小板减少症、溶血性贫血、甲状腺炎、Ⅰ型糖尿病、牛皮癣和关节炎等。
而当我们用药物抑制这些靶点、用于治疗癌症时，PD-1和PD-L1的功能受抑制可以使T淋巴细胞更好地识别出癌细胞，CTLA-4的功能受抑制可以使人体内可以发挥免疫效果的T淋巴细胞数量增多。
4、目前FDA批准用于治疗胃癌的免疫检查点抑制剂药物有哪些
目前，美国FDA批准用于治疗胃癌的免疫检查点抑制剂药物包括纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)，均用于三线治疗方案。
5、目前国内批准用于治疗胃癌的免疫检查点抑制剂药物有哪些
2020年3月11日，中国国家药品监督管理局批准PD-1抑制剂纳武单抗(Nivolumab)进入中国市场，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。这是纳武单抗在中国获批的第三个适应症，也是胃癌领域第一个获准进入中国市场的PD-1抑制剂药物。
6、进行免疫检查点抑制剂治疗前需要做什么检测
目前临床上对于免疫检查点抑制剂疗效预测标志物的检测项目很多，包括PD-L1表达情况检测、TMB检测、MSI检测、dMMR检测等。
PD-L1检测
PD-L1检测是预测PD-1/PD-L1抑制剂药物疗效的一个重要指标。正如我们之前所说，癌细胞表面可能存在大量的PD-L1，阻碍T淋巴细胞将其识别并杀灭。换言之，倘若癌细胞表面的PD-L1表达很高，那么使用PD-1/PD-L1抑制剂药物时就能很好地阻断这个欺骗的过程。
PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，采用免疫组化方法作为主临床试验中的主要试验方法。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其操作原理是在手术或穿刺后取得的肿瘤组织，通过特异性抗体着色后由病理医师镜下观察根据着色深浅来评价表达情况。
这一检测结果与PD-1抑制剂药物的疗效通常存在一定的关系：
PD-1抗体治疗PD-L1(-)皮肤黑色素瘤的无进展生存率为26.2%，治疗PD-L1(+)者的无进展生存率则高达49.0%;
PD-1抗体治疗PD-L1(-)非小细胞肺癌无进展生存率14.5%，治疗PD-L1(+)者无进展生存率则为23.2%。
但同样存在着一些弊端，例如，PD-L1表达水平反映细胞的功能状态，因此经常处于动态变化中，采取不同部位、不同类型甚至不同时间取得的标本，得到的检测结果可能存在巨大的差异;同时，不同机构间的检测结果也存在着一定的差异，换句话说，现在市面上各个公司间对于这项检测的质控水平参差不齐，因此在一些不太可靠的检测公司中得到的检测结果并不一定是真实准确的。
TMB检测
TMB(tumor mutational burden，肿瘤基因突变负荷)检测，通俗地解释，即用于判断患者肿瘤组织内基因突变总量的检测。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质;这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。
MSI/MMR
MSI是微卫星不稳定 (microsatellite instability)，MMR是指基因错配修复功能(mismatch repair)。微卫星不稳定性和免疫检查点这个词一样一看就是英文直译的外来词汇，那么它究竟是什么意思?
微卫星(microsatellite，MS)又称简单重复序列或短串联重复序列，通俗一点地讲，在不该出现重复短基因片段的地方出现了重复短基因片段，或在应该出现重复短基因片段的地方出现了编码错误、数量错误等，都会被称为微卫星不稳定。
而MMR(基因错配修复功能)的异常则是造成微卫星不稳定的主要原因。微卫星不稳定是一种基因层面上的错误，基因错配修复功能的主要效果就是发现并纠正这些错误。当微卫星不稳定性高的时候，意味着机体基因错配修复功能出现了障碍，无法修正这些突变，最终可能导致细胞增殖分化异常或肿瘤的发生。
那么MSI和MMR检测与TMB的关系是什么呢
MSI可以理解为TMB的一种子集、一个特例。几乎所有微卫星高度不稳定的患者，TMB都是高的;但是反过来，TMB高的患者，并不一定都是微卫星不稳定的，还有相当一部分患者是微卫星稳定型的，即这些患者发生的基因异常属于其他的类型。
对10万例患者的统计结果显示，在微卫星高度不稳定的患者中，约97%患者的TMB10个突变/Mb，约83%患者20个突变/Mb，也就是说如果检测发现某患者微卫星高度不稳定，那么有97%的可能其TMB结果也是高的;但是反过来，在TMB高的患者中只有16%的患者微卫星不稳定性也是高的。
我知道用文字解释很难看懂，所以我画了个图
换句话说，检测发现MSI高，那么基本(97%)可以肯定TMB也高;检测发现MSI低，却不能代表TMB也低;检测发现TMB高，并不能代表高的就一定是MSI，还有约84%的可能肿瘤基因出的是其它的差错。
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的研究组在一篇4月1日发布的文章中提出，对于胃-食管结合部腺癌患者，TMB和MSI的表达结果存在一定的一致性。
这篇文章中提出，13.1%的患者同时表达出了高TMB与高MSI;单独表达出高TMB的患者占3.7%，单独表达出高MSI的患者占5.1%;而同时表达出了高TMB、高MSI及dMMR的患者占14.6%。
我知道用文字解释很难看懂，所以我又画了个图
瘤浸润T细胞含量
既然免疫检查点抑制剂治疗本质上还是依靠人体自身的免疫系统对癌细胞进行杀伤，那么患者自身的免疫能力水平对于治疗的结果会具有很大的影响。
相关研究认为，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若肿瘤缺乏T细胞浸润，那么PD-1抑制剂将毫无用武之地;而肿瘤组织中有丰富的T细胞时，对于免疫检查点抑制剂治疗的响应也会比较好。
NLR
NLR即中性粒细胞-淋巴细胞比率。
中性粒细胞和淋巴细胞都属于白细胞，同时也是白细胞中占比最高的两类细胞，当然这也意味着这两种细胞占白细胞的比例之和不会超过100%。
中性粒细胞-淋巴细胞比率体现了人体白细胞中不同种类细胞的数量情况。这个比率较高的时候，白细胞中中性粒细胞占比较高、淋巴细胞占比较低;这个比率较低的时候，白细胞中中性粒细胞占比较低、淋巴细胞占比较高。
临床研究认为，这一比值与各种癌症患者的临床收益相关。NLR高的癌症患者，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短;NLR低的患者，PFS和OS较长。
免疫检查点抑制剂治疗中，目前临床上应用最普遍、研究最彻底的药物之一就是PD-1抑制剂。下一期的《百问百答》中，我们将着重为大家介绍PD-1抑制剂药物的相关知识PD-1抑制剂效果如何、有什么不良发应?使用PD-1抑制剂药物治疗胃癌需要治疗多长时间、价格又如何?
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