食管癌免疫治疗药物,食管癌PD1/PDL1治疗药物有哪些

　　食管癌免疫治疗药物,食管癌PD1/PDL1治疗药物有哪些

　　中国是民以食为天的国家，饮食文化历史悠久，珍馐美味数不胜数。再加上中国人喜食烫食、腌制食品及高油高盐的食物，均容易诱导食管癌的发生。

　　中国每年的食管癌新发和死亡患者数，占全球发病和死亡的一半，是名副其实的食管癌大国。而且在癌症的组织学类型上，中国患者也与欧美有着巨大的差异，90%以上的食管癌患者为鳞癌，而欧美国家鳞癌患者的比例只有50%左右。

　　通常情况下，患者在初次确诊时，多已为晚期或伴有远处转移，患者的主要治疗手段多为化疗。但化疗治疗的无进展生存率可达40%~60%，但一线治疗失败后的中位生存期仅为5~10个月，5年生存率处于5%的水平停滞不前，临床上迫切地需要新药物和新治疗方案的出现。

　　近年来，靶向治疗和免疫治疗迅速崛起，尤其以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗的成功，为食管癌的治疗突破带来了新的契机。

　　K药打响第一炮,预示食管癌正式进入免疫时代

　　2019年7月，美国FDA批准了Keytruda(pembrolizumab，K药，派姆单抗，帕博利珠单抗)用于食管癌的治疗，具体适应症是PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。这让食管癌治疗50年来第一次看到了新药带来的曙光。

　　该获批是基于KEYNOTE-181试验，这是一项全球的大型临床研究，是全球第一个在食管癌治疗中头对头对比较免疫治疗与标准化疗的Ⅲ期随机对照研究，成功打破了近50年食管癌治疗的僵局，证明在食管癌治疗中，K药单药治疗比化疗更有效。

　　该临床研究纳入了628例患者(复发性局部晚期或转移性食管或食管胃交界癌的患者)，其中包括123例中国患者。

　　派姆单抗组和化疗组的总生存期分别为8.4个月和5.6个月，延长了2.8个月的生存时间，疾病死亡风险减少45%;一年生存率分别为36.3%和16.7%，增加了两倍多。

　　在之前近50年食管癌治疗的临床研究中，从未有过任何先例，显示出试验药物组生存率比标准治疗组提高到2倍以上!所以，KEYNOTE-181研究这一高级别临床证据对于食管癌治疗具有里程碑式的意义。所以，派姆单抗很快获得FDA批准用于食管鳞癌的治疗。

　　FDA首批!O药强势出圈,死亡风险降低23%!

　　就在6月11日，百时美施贵宝宣布，纳武利尤单抗(Nivolumab，商品名：Opdivo，中文商品名：欧狄沃)获美国食品和药品管理局(FDA)授予优先审评资格，加速批准既往氟尿嘧啶和铂类药物化疗后不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的治疗。

　　值得特别强调的是，Opdivo是被批准用于上述ESCC患者群体、无论PD-L1表达水平如何的第一个肿瘤免疫疗法。这项研究的批准基于III期ATTRACTION-3试验，共纳入419例患者(401例来自日本、韩国、中国台湾)，主要研究终点为总生存期(OS)。

　　结果显示，与化疗组相比，Opdivo治疗组中位生存期显著改善、死亡风险降低23%(HR=0.77)、中位生存期OS延长2.5个月(10.9个月 vs 8.4个月)。

　　Opdivo治疗组12个月和18个月生存率(OS率)分别为47%和31%、化疗组分别为34%和21%。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到Opdivo对生存益处。

　　对患者报告结果的探索性分析显示，与化疗相比，接受Opdivo治疗的患者生活质量取得显著的整体改善。

　　因此，ATTRACTION-3在设计之初主要以东方人群为主，事实也证明了免疫疗法在亚洲食管癌患者中疗效显著。在今年2月，Opdivo已率先在日本获批，用于接受化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性ESCC;6月稍早时候，Opdivo又在中国台湾获批了额外的适应症，用于接受氟尿嘧啶和含铂化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性ESCC。

　　无癌家园专家点评

　　该适应症申请之前被FDA授予了优先审查资格。临床数据显示，与化疗相比，Opdivo延长了总生存期，且该益处不依赖于PD-L1表达状态。

　　晚期食管鳞状细胞癌患者预后很差，治疗选择非常有限。此次批准，将为ESCC患者提供一个重要的二线治疗选择，延长生存期的同时提高生活质量。

　　总缓解率翻3倍,卡瑞利珠单抗有望开启长生存之路

　　2020年6月19日，据国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，卡瑞利珠单抗(商品名：艾瑞卡)新适应症获批!而且还是一次性获批两个适应症(相关受理号为CXSS1900034、35)：

　　1.联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌

　　2.单药二线治疗晚期食管鳞癌

　　卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是我国恒瑞医药自主研发的PD-1单抗隆抗体，且具有自主知识产权。在2019年早已在中国上市，此前有两种获批适应症：复发/难治性霍奇金淋巴瘤和晚期肝细胞癌。

　　截止目前，算上本次斩获的2个新适应症，共计4个适应症，覆盖4个癌种。

　　5月13日，国际顶级学术期刊《The Lancet oncology(柳叶刀肿瘤学)》发表了关于卡瑞利珠单抗在既往接受一线化疗失败的晚期或转移性食管癌患者中的临床研究。其中，以中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授、解放军总医院第五医学中心徐建明教授、复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授为共同的第一作者。

　　ESCORT研究是一项探索PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌的Ⅲ期临床研究，是当前纳入最大样本量中国晚期食管鳞癌患者的临床研究，其结果表明，卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌的客观缓解率(ORR)及总生存期(OS)均优于化疗，且安全性可控。

　　1、中位生存期

　　研究结果显示，与化疗组比较，卡瑞利珠单抗组的中位生存期显著延长(8.3个月 vs 6.2个月，HR=0.71)，这意味着死亡风险降低近30%。

　　2、客观缓解率、持续缓解时间

　　与此同时，卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率(ORR)为20.2%，是化疗组的6.4%的3倍多，持续缓解时间为7.4个月，长于化疗组的3.4个月。

　　3、亚组分析结果

　　在基线PD-L11%的患者中，卡瑞利珠单抗组的mOS为9.2个月，化疗组为6.3个月。表明无论PD-L1表达如何，卡瑞利珠单抗相较化疗都可带来显著生存获益。

　　无癌家园专家点评

　　ESCORT研究奠定了卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗领域的重要地位，对于我国食管鳞癌的治疗具有里程碑式意义。

　　但卡瑞利珠单抗在食管癌领域的探索远未止步，在更前线治疗以及联合治疗中，卡瑞利珠单抗将会有诸多研究陆续开展。

　　小编有话说

　　食管鳞癌的病因特别复杂，为进一步提升其治疗的效果，需要以组合拳，即免疫肿瘤药物联合放疗、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。

　　此外，无癌家园告诫各位癌友们，在如何选择治疗方案和用药上应该求助于国内外专家，这样才能少走弯路，从而得到好的的临床获益。

　　参考文献

　　1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-esophageal-squamous-cell-cancer

　　2.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumab-for-esophageal-cancer

　　3.https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-opdivo-nivolumab-patients-advanced-esophageal-squamous-cell-carcinoma-escc-after-prior-5258.html

　　4.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30110-8/fulltext

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