非小细胞肺癌EGFR基因突变靶向药,国产非小细胞肺癌靶向药新药JMT-101临床试验进行中

　　非小细胞肺癌EGFR基因突变靶向药,国产非小细胞肺癌靶向药新药JMT-101临床试验进行中

　　随着精准医疗概念深入人心，靶向药物已经成为了许多癌症患者治疗过程中不可或缺的重要抗癌武器。

　　在各类癌症当中，作为第一大癌种的肺癌受到了广泛的关注与研究。肺癌患者数量最多，任何一种针对肺癌的新药，都可能为数以百万计的患者带来希望。

　　在肺癌靶向药物中，研究最充分、种类最多的是针对EGFR靶点的药物。EGFR突变型患者在非小细胞肺癌中约占30%，在欧美患者中约占10%~20%，在亚洲患者中占比超过50%，是非小细胞肺癌的第二大致癌驱动因素。因此，尤其是在亚洲患者群体中，EGFR-TKI药物的疗效值得期待。

　　随着靶向药物研究的发展，目前EGFR-TKI已经发展到了第三代，力求充分覆盖前代EGFR-TKI药物耐药后发生突变的患者。但在众多EGFR突变类型中，仍有一些罕见突变型，无法被已有的EGFR-TKI药物攻克。

　　EGFR外显子20插入突变正是其中之一。

　　仅占约2%的稀有突变类型EGFR ex20in

　　EGFR是表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor)的缩写，指一类名为表皮生长因子家族的细胞外蛋白配体，属于细胞表面受体。这类受体表达于细胞膜外，在细胞的各个生理活动过程中具有重要的调控作用。一旦发生病变，可能导致细胞生理活动发生异常，最终癌变。

　　EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)是EGFR突变中较为罕见的一个类型，约占非小细胞肺癌所有突变型的2%左右。

　　名称：EGFR ex20in

　　全称：EGFR 20号外显子插入突变

　　位置：7号染色体短臂

　　突变类型：插入突变

　　特点：

　　1、属于EGFR罕见突变中最常见的类型，占罕见突变的30%，占所有突变的4.8%~12%;整体来说，EGFR ex20in占非小细胞肺癌的2%~3%;

　　2、EGFR ex20in包括多种类型，发生率有一定差异;

　　3、一、二代EGFR-TKI药物治疗EGFR ex20in疗效并不理想，总无进展生存率仅0~11%;三代EGFR-TKI药物治疗中位无进展生存期也仅有约6.2个月。

　　EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌治疗方案研究进展

　　EGFR ex20in突变型的非小细胞肺癌患者对于各类EGFR-TKI药物均不敏感，治疗难度很大，靶向药物的使用仍然存在不小的尴尬。整体来说，尽管目前临床上针对EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向药物很多，但根据已有数据，各类药物针对EGFR ex20in突变型的疗效均不理想。仅有的几款针对性药物有较好的治疗潜力、获得了不错的疗效数据，但均处在临床试验阶段，国内患者难以触及。

　　国内治疗现状:疗效欠佳,仍需突破性新药

　　一项国内研究分析了EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌患者的治疗模式和结局，结果显示，2018年3月17日至2018年12月20日，中国26个不同地区99家医院治疗的165例携带EGFR ex20in的晚期非小细胞肺癌患者数据接受了分析。共鉴定出39种不同的EGFR ex20in分子变异类型，其中V769_D770insASV最常见，约占23.0%。

　　在基线诊断时，脑转移发生率为23.0%。一线含铂化疗患者的中位PFS为6.4个月，显著长于各代EGFR-TKI的2.9个月，其中包括第一代EGFR-TKI的2.0个月。

　　二线化疗者的中位PFS为4.0个月，明显长于二线EGFR-TKI治疗者的2.0个月。一线化疗后，脑转移患者的中位PFS为3.6个月，明显短于无脑转移的患者的6.5个月，及一线EGFR-TKI治疗患者的2.0个月。

　　整体来说，国内EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌患者的治疗情况并不理想。在部分情况下，EGFR-TKI药物的疗效甚至不如同线化疗方案。

　　一、二代EGFR-TKI:疗效显著低于典型EGFR突变型

　　采用一、二代EGFR-TKI药物治疗，EGFR ex20in突变型患者的疗效明显低于其他EGFR突变型患者。

　　根据日本机构统计的结果，采用现有的EGFR-TKI药物进行治疗，典型EGFR突变型患者的中位无进展生存期可以达到12.0个月时，EGFR ex20in突变型患者的中位无进展生存期仅2.0个月。

　　第三代EGFR-TKI奥希替尼:无进展生存期6.2个月,具备治疗潜力

　　在一项纳入6例患者的小型研究中，接受奥希替尼治疗的EGFR ex20in患者中位无进展生存期为6.2个月，最长者无进展生存期14.6个月;最常见的不良事件为腹泻、瘙痒、口腔炎和恶心，未发生3级或以上不良事件。

　　这一结果说明，采用奥希替尼治疗部分EGFR ex20in患者存在一定的可能性，但患者数量较少，仍需更多研究数据支持。

　　第二代EGFR-TKI阿法替尼:联合西妥昔单抗治疗具有一定的临床潜力

　　在小鼠研究中的结果显示，采用阿法替尼联合西妥昔单抗，对于小鼠模型的疗效比单独应用阿法替尼或西妥昔单抗的效果更好。

　　这一结果提示，当单一用药疗效不佳时，可能考虑联合用药方案进行治疗，但仍需更多临床研究来支持这一结果。

　　新药JNJ-6372:缓解率28%,突破奥希替尼耐药瓶颈

　　JNJ-6372是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，靶向活化和耐药的EGFR和MET突变和扩增。目前，JNJ-6372已经于2020年3月10日获得了FDA的突破性疗法指定。

　　在该指定依据的Ⅰ期试验中，JNJ-6372治疗复发性EGFR突变和EGFR ex20in的患者，部分缓解率达到28%;在三代EGFR-TKI耐药的患者中，仍然获得了21%的缓解率。针对EGFR ex20in患者，缓解率达到30%。

　　新药TAK-788:客观缓解率43%,无进展生存期7.3个月

　　Mobocertinib(TAK-788，曾用代号AP32788)由日本武田制药研发，目前已获得FDA的突破性疗法指定。

　　Mobocertinib基于奥希替尼的骨架核心改进，提高了对EGFR ex20in的治疗活性，28例可供评估的EGFR ex20in非小细胞肺癌患者，客观缓解率(ORR)为43%，中位无进展生存期为7.3个月。

　　在不良反应方面，常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等，多为1~2级;3级以上不良反应发生率19%，多为腹泻。

　　根据Leora Horn博士的分析，Mobocertinib(TAK-788)的临床试验数据与真实世界治疗数据相比，在无进展生存期与安全性方面都更具优势。目前，这种药物已经获得了FDA的加速批准，有望在Ⅲ期试验前获得其与其它EGFR-TKI药物及化疗方案的疗效对比。

　　目前，针对这一药物的临床试验正在多个国家开展，查阅clinicaltrials网站可以得知，其中日本地区的试验项目正在招收患者。

　　国内自主研发药物JMT101:抗肿瘤活性更强

　　JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物，数据进行相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比Cetuximab，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　目前，这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据，根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　开云见霁,我国创新药物JMT-101投入试验

　　2019年年底，我国自主研发的、专门治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT-101获得批准投入临床试验。从大肠癌开始，以包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤为目标，向癌症发起挑战。

　　与TAK-788和JNJ-6372相比，JMT-101为我国自主研发药物，是我国靶向药物研发实力的体现，同时更易于国内患者获取、价格更便宜。目前，JMT-101治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验已经在招募患者，非小细胞肺癌患者可以免费接受新药治疗了!

　　免费用药机会来了!JMT-101治疗非小细胞肺癌临床招募进行中

　　近期，JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者。

　　试验名称：评价JMT101联合阿法替尼或奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的ⅢB 或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的Ⅰb期临床研究

　　试验分期：Ⅰb期

　　主要纳入标准：

　　1、年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　2、ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)，初治或一线治疗失败后的患者;

　　3、基线至少存在一个符合RECIST 1.1标准定义的可测量的病灶;

　　4、ECOG体能状态评分：0或1分;

　　5、预计生存时间3个月等。

　　主要排除标准：

　　1、既往接受过EGFR单克隆抗体靶向治疗;

　　2、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移;

　　3、在首次使用研究药物前4周内接受过其他治疗方案等。

　　写给患者的话

　　的确，长期以来，EGFR 20号外显子插入突变型患者的治疗效果并不理想，与其他EGFR突变型患者相比存在不小的差距。但各位病友并不应该为此而感到绝望、更不能提早放弃。我们可以看到，随着医疗水平的发展，研究者已经将目光放到了这些罕见突变上，新药涌现，光明的前景正在徐徐展开。

　　如今，我国医疗水平逐渐跟上了世界的脚步，自主研发的新药频频问世，国内患者获得先进药物治疗的希望终于不再遥不可及。我们衷心地希望，JMT-101能够帮助更多国内患者战胜肿瘤、收获幸福生活。

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