突变

根据药物作用与肿瘤细胞通路的不同，可以大致将食管癌靶向药物分为EGFR抑制剂、HER2抑制剂、VEGF抑制剂、c-MET抑制剂、COX-2抑制剂、I3K/Akt/mTOR抑制剂及其他通路药物。现将上述通路药物的研究进展综述如下。

1 表皮生长因子受体（EGFR）

EGFR 属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶 (tyrosine kinase，TK) 表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3和HER-4成员。其中EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，主要调控细胞的增殖、凋亡、血管形成及侵袭转移。EGFR现已知与表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-（TGF-）结合而活化下游通路。在很多肿瘤中，EGFR通路是重要的治疗靶点，现在此通路临床上常用的药物有3个单克隆抗体，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和尼妥珠单抗（nimotuzumab），2个TKI（吉非替尼和厄罗替尼）。以往的研究发现在食管鳞癌中EGFR过表达率为60%~70%，基因扩增比率为28%，食管腺癌中EGFR过表达率为32%~80%，基因扩增比率为21%。

1.1 EGFR 单克隆抗体

EGFR单克隆抗体是以EGFR胞外段作为靶点的单克隆抗体药物。可以阻滞EGF和TGF-与EGFR的结合，从而阻断受体胞内段的磷酸化过程，起到抗肿瘤作用。

西妥昔单抗（cetuximab）是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体，在可以阻滞EGF和TGF-与EGFR结合的同时，还可以通过增强EGFR内吞作用而减少EGFR表达数量。多项临床研究对西妥昔单抗联合化疗的疗效和不良反应进行了探索。

在 SCOPE1 Ⅱ/Ⅲ研究中，Crosby 等计划对420例局部晚期食管癌（腺癌和鳞癌）随机入组分别接受CRT（卡培他滨/顺铂+59Gy CRT）+西妥昔和 CRT 治疗， 但是研究在 258 例患者时发现CRT+西妥昔缩短了生存时间。 mOS 结果：CRT+西妥昔为 22.1 个月（95% CI：15.1 ～24.5），CRT 为 25.4 个 月 （95% CI：20.5~37.9）；HR=1.53 （95%CI：1.03~2.27）；P=0.035，而且接受联合西妥昔治疗的患者有较高的 3/4 级非血液学不良反应， 由此研究没有进入Ⅲ期阶段。 无独有偶，2014 年度胃肠癌研讨会上报道 RTOG 0436研究， 此Ⅲ期研究纳入 344 例腺癌或鳞癌患者，随机分组后分别接受紫杉醇/顺铂+放疗和紫杉醇/顺铂+放疗联合西妥昔单抗， 研究结果发现西妥昔单抗治疗组的总生存率为 44%，与之相比，仅化放疗组的总生存率为 41.7%，危险比为 0.92，无统计学差异。2 年 OS 率：联合西妥昔组为 44%，单独放化疗组为 41.7%，HR 为 0.92，95%CI：0.7~1.21（P=0.7）。西妥昔单抗联合治疗组腺癌患者的完全缓解率为53%，对照组完全缓解率为54%；鳞癌患者分别为59%和64%

尽管几项大型的临床研究提示西妥昔单抗联合化疗在晚期食管癌中疗效并不显著， 但这可能和几项研究中并未明确西妥昔单抗的治疗靶 点有关 。EGFR 表达与肿瘤分期较晚，预后较差有关。 Chen等在一个小样本的西妥昔单抗与放化疗同步治疗食管鳞癌的研究中发现，EGFR 过表达患者（16 例，55.2% ）CR 率为 75% ，EGFR 低表达或不表达患者（13 例，44.8%）CR 率为 61.5%， 两组之间差异有统计学意义（P=0.024），但两组之间的 PFS 差异无统计学意义（P=0.133），提示西妥昔单抗的介入未能明显改善食管鳞癌患者的近期疗效。但是在转移性结直肠癌、肺癌和头颈部癌中，都没有发现EGFR 表达（IHC）和西妥昔单抗疗效之间的相关性。 有研究表明在食管癌中 EGFR 表达（IHC）和西妥昔单抗疗效无相关性。 EGFR 表达（IHC）在西妥昔单抗疗效预测中的作用还是不明确的，EGFR 扩增(FISH 检测)可能是一个更好的方法。

帕尼单抗(panitumumab)是一种针对人类表皮生长因子受体(EGFR)的完全人源化单克隆抗体。 帕尼单抗与西妥昔单抗的不同之处是， 帕尼单抗有较少的免疫源性。 在Ⅲ期 REAL-3 研究中，探索了在晚期胃食管腺癌中单独 EOC［表柔比星 50mg/m2，奥沙利铂 130mg/m2，卡培他滨 1 250mg/（m2d）］对比 mEOC联合帕尼单抗［表柔比星 50mg/m2，奥沙利铂 100mg/m2，卡培他滨 1 000mg/（m2d）， 帕尼单抗 9mg/kg］ 方案的治疗疗效。 研究共纳入了 553 例患者，mPFS：EOC组为 7.6 个月，mEOC+帕尼单抗组为 6.0 个月（HR=1.22，P=0.068），mOS：EOC 组为 11.3 个月，mEOC+帕尼单抗组为 8.8 个月（HR=1.37，P=0.013），ORR：EOC组为 42%，mEOC+帕尼单抗组为 46%。 研究者最后认为在未经选择的食管癌患者中，mEOC 方案联合帕尼单抗不能使患者获益。REAL-3 研究呈现阴性结果的原因可能包括联合化疗中剂量降低、 帕尼单抗与 EOC 方案中药物可能存在拮抗、入组患者未经过生物标志物选择。

尼妥珠单抗 （nimotuzumab） 是全人源化 EGFR单克隆抗体。与西妥昔单抗和帕尼单抗单抗相比，尼妥珠单抗的皮肤、肾和胃肠道毒性较小。 Ling 等在19例晚期食管鳞癌患者中，探索了5-Fu/顺铂联合尼妥珠单抗的疗效。研究结果发现5-Fu/顺铂联合尼妥珠单抗PR率为42.1%(95%CI：19.95%~64.3%)，DCR率为68.4%，患者耐受性良好。在一项包括63例晚期食管癌患者的Ⅱ期研究中，30例患者单独接受5-Fu/顺铂+放疗，33例患者接受5-Fu/顺铂+放疗联合尼妥珠单抗。研究结果发现联合尼妥珠单抗组耐受性良好。ORR：联合尼妥珠单抗组为47.8%，单独放化疗组为15.4%；DCR：联合尼妥珠单抗组为60.9%，单独放化疗组为26.9%。在EGFR过表达患者中，ORR和DCR较高。在2014年ASCO上，Lu等报道了一个单臂、开放的Ⅱ期研究，探索了尼妥珠单抗联合紫杉醇/顺铂在晚期食管鳞癌中作为一线治疗的作用。研究共有56例患者入组，ORR为51.8%，DCR为92.9%。56例患者中，局部晚期患者为29例，转移性食管癌为27例，mPFS：局部晚期患者为8.2个月(95%CI：5.3~11.2)，转移性患者为23个月（95%CI：9.0~37.1）。转移性患者的mOS为13.9个月（95%CI：6.8~21.2）。同时未见明显不良反应的增加。TPN（紫杉醇/顺铂/尼妥珠单抗）在晚期食管鳞癌中是一个安全有效的方案。有一项正在招募阶段的Ⅲ期研究，旨在探索晚期胃癌或GEJ（胃食管交界处肿瘤）中EGFR过表达(2+or3+IHC)患者中予以尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗的疗效（NCT0181325）。还有一项在晚期食管鳞癌中mFOLFIRI联合尼妥珠单抗作为二线治疗的Ⅱ期研究（NCT01486992）在进行中。

马妥珠单抗（matuzumab）是全人源单克隆抗EGFR抗体，有较强的介导ADCC作用。2008年，Rao等在晚期胃食管癌表达EGFR患者中探索了马妥珠单抗联合ECX（表柔比星/顺铂/卡培他滨）的疗效。在这个Ⅰ期研究中，发现最大耐受剂量（MTD）为800mg/周，ORR：65%（95%CI：43%~82%），DCR：90%。但是在2010年，Rao等又报道了在晚期胃食管癌马妥珠单抗联合ECX的Ⅱ期研究，研究总共入组72例患者，其中35例患者接受ECX+马妥珠单抗，36例患者接受ECX治疗。结果发现马妥珠单抗没有改善ORR：联合组为31%，ECX组为58%，同时也没有改善PFS和OS。PFS结果：联合组为4.8个月(95%CI：2.9~8.1)，ECX组为7.1个月(95%CI：4.4~8.5)。OS结果：联合组为9.4个月(95%CI：7.5~16.2)，ECX组为12.2个月(95%CI：9.8~13.8)。

西妥昔单抗联合放化疗较单纯放化疗未明显提高有效率及生存。帕尼单抗、马妥珠单抗联合化疗在晚期食管癌中也显示阴性结果。 尼妥珠单抗联合化疗对 EGFR 过表达食管鳞癌有效率较高， 期待Ⅲ期临床结果。

1.2 EGFR TKIs

酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKIs）是与EGFR胞内激酶区结合的小分子物质，阻止酪氨酸激酶磷酸化，中断下游信号转导，从而加速肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤浸润和转移。

吉非替尼是口服小分子TKI，在晚期EGFR突变阳性的NSCLC中治疗取得了很好的疗效。Ro-driguez等在局部晚期食管癌患者中评价了放化疗（顺铂/5-Fu+RT）联合吉非替尼（250mg/d）（80例）对比单独放化疗（93例）的临床疗效和安全性。结果显示吉非替尼有改善3年OS率（40%vs28%，P=0.07）、远处转移控制率(46%vs33%，P=0.20)、局部控制率(82%vs77%，P=0.28)的趋势。吉非替尼联合放化疗没有增加明显的毒性。

在一项Ⅱ期研究中，36例晚期食管癌患者接受吉非替尼单药（500mg/d）作为二线治疗。结果表明PR3%，SD28%，PFS59天，OS 164天。肿瘤标本中没有发现EGFR和PI3K突变，女性（P=0.038）、鳞癌（P=0.013）、较高EGFR表达（P=0.002）与较好的DCR有关。值得指出在EGFR高表达组与低表达组中，TTP：5.1个月vs1.8个月，OS：7.8个月vs2.8个月。Adelstein等在一项Ⅱ期研究中探索了吉非替尼在晚期食管癌或GEJ（胃食管交界处肿瘤）中作为一线或是二线治疗的临床疗效。研究总共入组58例患者，其中18例为一线接受吉非替尼250mg/d剂量治疗。研究结果显示，PR：7%，SD：17%，mOS：5.5个月，1年OS率：24.6%，2年OS率：12.5%。

Dutton 等在一项Ⅲ期随机对照研究中探索了吉非替尼在晚期食管癌中作为二线治疗的作用。 研究入组了 450 例晚期化疗后进展的晚期食管癌患者，1∶1 随机分组，分别接受吉非替尼或安慰剂治疗。研究结果显示，mOS：吉非替尼组为 3.73 个月，安慰剂 组 为 3.67 个 月 ， 两 组 间 未 见 明 显 差 异 (HR=0.90，95%CI：0.74~1.09，P=0.29)。 mPFS：吉非替尼组为 1.57 个月，安慰剂组为 1.17 个月(HR=0.80，95%CI：0.66~0.96，P=0.020)。 吉非替尼组常见 3/4 级毒性乏力和腹泻。 但该研究并未筛选出有效的分子生物标志物。

厄罗替尼同吉非替尼一样是一种口服的小分子TKI，现在厄罗替尼主要用于EGFR突变阳性的NSCLC和胰腺癌的二线治疗中。Dragovich等在SWOG0127Ⅱ期研究中探索了在晚期GEJ（胃食管交界处肿瘤）和胃癌中厄罗替尼单药（150mg/d）作为一线治疗的疗效。研究入组患者分为GEJ（胃食管交界处肿瘤）（44例）和胃癌（26例）。胃癌患者中没有观察到应答，GEJ（胃食管交界处肿瘤）患者中ORR为9%(CR：1例，PR：2例)。胃癌中位生存时间为3.5个月，GEJ（胃食管交界处肿瘤）中位生存时间为6.7个月。54个可分析样本中没有发现EGFR突变。Wainberg等在晚期食管/GEJ（胃食管交界处肿瘤）中探索了厄罗替尼联合FOLFOX6的疗效和安全性。研究共入组33例食管癌或GEJ（胃食管交界处肿瘤）患者，接受FOLFOX6联合厄罗替尼（150mg/d）治疗。研究结果显示ORR：51%，mPFS：5.5个月(95%CI：3.1~7.5)，mOS：11.0个月(95%CI：8.0~17.4)。同样在一个Ⅱ期研究中，30例晚期食管癌/GEJ（胃食管交界处肿瘤）患者接受了厄罗替尼（150mg/d）单药作为二线或以上治疗。30例患者中EGFR表达阳性24例，其中2例为PR（8%），6个EGFR表达阴性患者中没有观察到应答。2例PR患者均为鳞癌患者。鳞癌患者（13例）的mPFS较腺癌患者（17例）长（3.3个月vs1.6个月）。EGFR-TKI药物联合放化疗治疗局部晚期食管癌有提高生存的趋势，尤其是鳞癌患者。

2 HER2

人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR(HER1/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径、磷脂酰肌醇3羟基激酶(PI3K)/Akt途径、信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。

在食管癌中大约有 20%~30%的患者存在 HER2过表达。 2013 年 ASCO 胃肠研讨会上 Yoon 等报道了在食管腺癌中使用平行检测 HER2 的方法，此研究中共入组 675 例患者的 EAC 手术标本。 肿瘤位于食管（47％）或胃食管结合部（53％），多为淋巴结阳性（73％）。 每一例肿瘤均使用 FDA 批准的检测方法并以盲法的形式进行 IHC 和 FISH 平行评估。研究结果发现 IHC 3+、IHC 2+和 IHC 0～1+病例的HER2 扩增检出率分别为 89％、13％和 4％。 因此，使用 FISH 作为参考标准，IHC 检测阳性（3+）的阳性预测 值 （PPV）为 89％（79/89，95％CI：82％~95％），IHC检测阴性（0~1+）的阴性预测值为 96％（401/417，95％CI：94％~98％）。 重要的是，IHC 评分不明确（2+）用 于 确 定 HER2 基 因 扩 增 的 PPV 为 13％ （22/169，95％CI：8％~18％）。

曲妥珠单抗（trastuzumab）是HER-2抗原为靶点的IgG1人源化单克隆抗体，已被批准用于HER-2阳性转移性乳腺癌。曲妥珠单抗的作用包括：①抑制HER2脱落；②PI3K-Akt通路受抑制；③细胞信号衰减；④抗体依赖性细胞毒性；⑤肿瘤血管生成受到抑制作用。在HER2+阳性的转移性食管癌小鼠原位模型中已证实曲妥珠单抗有抗肿瘤作用。2010年，Bang等报道ToGA研究，在这个多中心Ⅲ期研究中，探索了曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu/顺铂）对比化疗在晚期HER2+食管或GEJ（胃食管交界处肿瘤）中作为一线治疗的作用。研究共入组594例患者。化疗联合曲妥珠单抗可以改善ORR（47%vs35%）、mPFS（6.7个月vs5.5个月）和mOS（13.8个月vs5.5个月）。除了1级的心脏毒性（5%）和3/4级腹泻（9%vs4%）外，未见其他毒性增加。在IHC3+同时FISH阳性的患者中，联合曲妥珠单抗治疗的患者有较长的生存期（17.9个月vs12.3个月，HR=0.58，95%CI：0.41~0.81），在I-HC2+/FISH+患者中只显示出受益趋势。可见在食管癌中对HER2状态的检测是很重要的。在HER2+的食管癌患者中使用曲妥珠单抗联合化疗或曲妥珠单抗联合放化疗是一个选择。

拉帕替尼是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于ERBB1和ERBB2。在Ⅲ期LOGIC研究中，在晚期HER2阳性的食管癌、胃癌患者中探索了卡培他滨/奥沙利铂（CapeOx）联合拉帕替尼对比CapeOx的疗效。研究总共入组487例患者，mOS：12.2个月vs10.5个月，HR=0.91(95%CI：0.73~1.12，P=0.35)；mPFS：6.0个月vs5.4个月，HR=0.82(95%CI：0.68~1.00，P=0.04)。由于研究设计主要终点为OS，所以从研究结果看，拉帕替尼没有改善这部分患者的生存。

3 VEGF

随着对肿瘤研究的深入，我们越来越认为肿瘤新生血管在肿瘤生长和转移之间的联系是很重要的。VEGF可以作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖和增加通透性，维持新生血管活性。VEGF的配体有VEGFR1和VEGFR2。在食管癌中大约有30%~60%的患者为VEGF高表达，在血清和肿瘤中升高的VEGF水平与较差的预后有关。

贝伐单抗(bevacizumab)是VEGF人源IgG1单克隆抗体，在结直肠癌、NSCLC、转移性肾癌中都有较好的作用。Ohtsu等进行了一项Ⅲ期AVAGAST研究。这是一个多中心、随机对照的研究，入组患者为晚期胃腺癌或GEJ（胃食管交界处肿瘤），随机分组后接受卡培他滨/顺铂+贝伐单抗或卡培他滨/顺铂治疗。研究共入组774例患者，1∶1随机分组。OS结果：化疗联合贝伐单抗组：12.1个月，化疗组：10.1个月，HR=0.87(95%CI：0.73~1.03；P=0.1002)。PFS：化疗联合贝伐单抗组：6.7个月，化疗组：5.3个月，HR=0.80(95%CI：0.68~0.93；P=0.0037)。ORR：化疗联合贝伐单抗组：46%，化疗组：37.4%(P=0.0315)。联合贝伐单抗组出现较多的高血压和出血，但是都可控制。研究主要终点OS虽然没有达到，但是由于PFS和ORR的改善较为明显，说明贝伐单抗在治疗中还是有作用的。还有一点值得注意的就是在研究中联合组GEJ（胃食管交界处肿瘤）的比例为14%，化疗组GEJ（胃食管交界处肿瘤）比例为13%，其余都为胃癌患者。AVA-GAST研究的生物学标志物分析正在进行中，以期望从中筛选出可以从贝伐单抗治疗中受益的患者。

舒尼替尼（sunitinib）是口服多靶点 TKI 制剂，主要抑制 VEGFR、PDGFR、RET、Flt-3。 Bang 等在一项Ⅱ期研究中对 78 例胃癌或 GEJ（胃食管交界处肿瘤） 患者进行舒尼替尼治疗。 研究结果发现 2.6%患者 PR，32.1%的患者SD，mPFS 为 2.3 个月，mOS 为 6.8 个月。 Schmitt 等［52］在晚期食管癌/GEJ（胃食管交界处肿瘤） 中探索了舒尼替尼联合紫杉醇的治疗作用。 研究共入组 28 例患者，mOS 为 228 天（95%CI：140~283）， 此结果并没有表现出在紫杉醇化疗中加入舒尼替尼对预后有很大的改善。 其中发生上消化道出血 2 例，消化道瘘 1 例。

索拉菲尼（sorafenib）也是一个口服多靶点制剂，主要作用于CRAF、BRAF、VEGFR-1，2、3、PDGF-、FLT-3和c-KIT。Sun等［53］在ECOG5203研究中对44例晚期胃癌/GEJ（胃食管交界处肿瘤）患者行索拉菲尼+顺铂/多西他赛。研究发现PR率为41%（95%CI：28%~54%），mPFS为5.8个月（95%CI：5.4~7.4），mOS为13.6个月（95%CI：8.6~16.1）。64%的患者出现了3/4级的中性粒细胞减少，1例患者出现了病灶部位出血。在2013年ASCO胃肠研讨会上，Ku等报道了晚期食管癌或GEJ（胃食管交界处肿瘤）使用索拉菲尼治疗的结果。共有35例，接受3线化疗的患者入组。23例患者SD，mPFS为3.7个月（95%CI：1.9~4.0），mOS为8.9个月（95%CI：6.9~11.6）。

Ramucirumab是全人源化抗VEGFR2单克隆抗体。Ⅲ期研究RAINBOW中，在晚期转移性GEJ（胃食管交界处肿瘤）/胃腺癌中探索了Ramucirumab联合紫杉醇对比单药紫杉醇治疗的疗效。研究总共入组患者665例，随机1∶1接受化疗+Ramucirumab或紫杉醇单药化疗。mOS：9.63个月vs7.36个月，HR=0.807(95%CI：0.678~0.962；P=0.0169)。研究中联合治疗组GEJ（胃食管交界处肿瘤）的比例为20%，单纯化疗组为21.2%。mPFS：4.4个月vs2.86个月，HR=0.635(95%CI：0.536~0.752；P0.0001)，ORR：28%vs16%(P=0.0001)。常见3级不良事件：中性粒细胞减少（40.7%vs18.8%）、白细胞减少（17.4%vs6.7%）和高血压（14.1%vs2.4%）。据此研究结果FDA也批准了Ramucirumab在胃癌和GEJ（胃食管交界处肿瘤）中的使用。

4 mTOR

近年来研究表明，PI3K/Akt/mTOR通路在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中起重要作用。无论是在食管癌腺癌还是鳞癌中，mTOR过表达与肿瘤较差预后有关。

Ohtsu等在Ⅲ期GRANITE-1研究中探索了在晚期食管癌/胃癌中依维莫斯作为二线或以上治疗的效果。研究总共入组656例，2∶1分组，439例患者接受依维莫斯治疗（其中GEJ（胃食管交界处肿瘤）118例），217例患者接受安慰剂治疗(其中GEJ（胃食管交界处肿瘤）69例)。研究主要终点OS：5.4个月vs4.3个月(HR=0.90，95%CI：0.75~1.08)。mPFS：1.7个月vs1.4个月（HR=0.66，95%CI：0.56~0.78）。常见3/4级别不良事件为贫血、食欲降低和乏力。

5 其他新的药物

程序性死亡蛋白（PD-1）是表达在 T 淋巴细胞膜表面的负向协同刺激分子受体，它与表达在肿瘤细胞表面 PD-1 配体 (programmed death 1 ligand，PDL-1)形成通路后，可以减弱 T 淋巴细胞免疫反应，甚至导致 T 淋巴细胞功能衰竭。 2012 年在 NEJM 上连续发表了 2 篇阐述 PD-1 和 PDL-1 的抑制剂在实体肿瘤中作用的文章，都显示出阻滞 PD-1/PDL-1 对肿瘤治疗有很好的作用。 Nivolumab 是全人源抗 PD-1 单克隆抗体， 在Ⅰ期研究中显示出较好的抗实体瘤作用， 现有一项在晚期食管癌中 Nivolumab 作为二线治疗的研究正在进行。 MK-3475 也是作用与PD-1 的单克隆抗体药物，现在有一项Ⅰ/Ⅱ期研究，主要探索了在实体瘤中 （包括食管癌）MK-3475 的疗效。 MPDL3280A 也是抗 PDL-1 的全人源单克隆抗体，有一项其在晚期实体肿瘤中（包括食管癌）的Ⅰ期研究（NCT01375842）。

Rilotumumab 和 onartuzumab 是 作 用 于 c-MET通路的 2 个单克隆抗体， 可以阻止 HGF 与 MET 受体结合。 RILOMET-1（NCT01697072）研究是一项正在进行的Ⅲ期、 随机、 安慰剂对照的国际多中心研究。 此研究计划入组 450 例不可切除晚期或转移食管癌/GEJ（胃食管交界处肿瘤） 腺癌患者，1∶1 随机分组，分别接受表柔比星/顺铂/卡培他滨（ECX）联合 Rilotumumab 或 ECX联合安慰剂， 研究主要终点为 OS。 还有一项 Met-Gastric （NCT01662869） 研究 ， 这也是一项正在进行的Ⅲ期、随机、安慰剂对照的多中心研究，入组患者为 晚 期 未 经 治 疗 HER2 阴 性 、MET 阳 性 的 胃 癌 /GEJ（胃食管交界处肿瘤）。 患 者 随 机 1 ∶1 分 组 接 受 mFOLFOX6 联 合onartuzumab 或是 mFOLFOX6 联合安慰剂。 mFOL-FOX6 最多 12 个周期， 然后予以 onartuzumab 或安慰剂直至 PD。 研究主要终点为 OS， 次要终点为PFS、ORR、安全性和生物标志物检测。

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