时间：2020-08-25 10:45 编辑:全球肿瘤医生网
肺癌药物靶点,肺癌靶向药物,肺癌的靶向药物有哪些,患者该如何挑选呢
1997年，FDA批准了世界上首款靶向药物，用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗。此后，靶向药物的发展进入了黄金的二十年，迄今仍在蓬勃发展中。
相信很多患者都有一种感觉，如今癌症的靶向药治疗发展简直可以称得上是日新月异，一个月不关注药物新闻，就感觉自己已经跟不上时代了。
2011年时，非小细胞肺癌患者推荐检测的靶点是EGFR和ALK;至2013年增加到包括HER2、BRAF等在内的7项;至2017年，更是扩增至12项;仅2020年上半年，FDA就批准了32种用于治疗肿瘤的新药或新疗法。许多原本只能采用标准化疗、或已经无药可用了的患者，从这些个体化的治疗方案中找到了适合自己的特效药。
为了帮助大家更好地熟悉抗癌药物、治疗癌症，全球肿瘤医生网小编整理了非小细胞肺癌的重要靶点与获批及在研药物，供各位患者参考。
十二大重要靶点获批药物
不同国家的非小细胞肺癌患者，突变类型检出率存在不小的差异。针对我国国家非小细胞肺癌患者的统计数据显示，我国患者最常见的突变类型为EGFR突变，约占28.0%，常见突变类型超过12种。
01、酪氨酸激酶受体EGFR
老牌靶点，患者数量最多，获批的药物也最多
分一二三代药物，一代吃耐药了还有机会吃三代
传统的1 3用法，中国患者真实世界总生存期近5年
备受研发市场关注，新药的研发速度可能比患者的耐药速度还快
EGFR
关键词：亚洲，无吸烟史，女性，腺癌，排他性，获批药物最多
获批药物：
(一代)厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼
(二代)阿法替尼，达克替尼
(三代)奥西替尼
EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因之一，在中国的突变率接近30%，在腺癌中更是高达约60%，尤其常见于无吸烟史的女性患者。EGFR突变最常见的类型为21外显子L858R点突变和19外显子缺失，在全部EGFR突变中约占90%。此外，EGFR突变具有一定的排他性，不会与其他驱动基因同时存在。
目前已获批的EGFR靶向药物分为三代。
一代EGFR-TKIs与靶点的结合为可逆性的结合，药效不持久，但不良反应相对较少;
二代EGFR-TKIs与靶点的结合为不可逆性的结合，药效更持久、疗效更好，但不良反应也相对较严重;使用一二代EGFR-TKIs一段时间以后，患者往往会发生获得性耐药，
而三代EGFR-TKIs正是针对这些最主要的耐药突变类型(如T790M突变等)，因而产生了1 3的传统用药方案。
02、间变性淋巴瘤激酶ALK
钻石靶点，患者数量不多，但是有效率超高、副作用较小
备受研发市场关注，新药的有效率一个比一个高
ALK
关键词：无吸烟史，年轻，腺癌，排他性，超高的有效率
获批药物：
(一代)克唑替尼
(二代)艾乐替尼，色瑞替尼，布加替尼
ALK在非小细胞肺癌患者中检出率约3%~7%，更容易出现在既往少量或无吸烟史患者和年轻患者的身上。其病理类型通常为腺癌，更具体来说是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%的非EGFR和KRAS突变的非小细胞肺癌患者会出现ALK融合突变;而ALK融合突变本身存在很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
目前，已获FDA批准的ALK靶向药物共有五款，有效率非常出色，可以说是靶点中的钻石了。
03、人类表皮生长因子受体2HER2
乳腺癌最重要的靶点，在肺癌中同样值得重视
HER2
关键词：无吸烟史，女性，腺癌
获批药物：T-DM1，阿法替尼，曲妥珠单抗，吡咯替尼，波奇替尼，DS-8201
HER2在非小细胞肺癌患者中检出率约2%~4%，常见于无吸烟史的女性患者，最常见的致病类型为腺癌。HER2突变最常见的类型为外显子20插入突变，此类突变类型不与HER2扩增同时存在。
HER2靶向药物数量众多，在非小细胞肺癌的治疗中同样具有不错的潜力。
04、酪氨酸蛋白激酶编码基因ROS1
整体疗效不错，在研药物众多
同样备受研发市场关注，潜力十足
ROS1
关键词：亚洲，无吸烟史，女性，腺癌，排他性
获批药物：克唑替尼，恩曲替尼
ROS1在非小细胞肺癌患者中的检出率约1%~2%，在亚洲患者群体中更高，常见于无吸烟史患者及女性患者。ROS1突变具有较强的排他性，极少与包括EGFR、ALK等在内的突变同时出现。但由于ROS1和ALK突变的结构相似，因此很多能够作用于ALK的靶向药物，同样能够对ROS1突变的患者起效。
目前，ROS1靶点的在研药物非常多，疗效整体不错，患者的生存希望比较乐观。
05、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶编码基因BRAF
突变形式很多，有的类型疗效优异，有的类型尚显乏力
BRAF
关键词：罕见，无吸烟史，女性，腺癌
获批药物：达拉非尼，维莫非尼
BRAF突变在非小细胞肺癌中的检出率较低，仅有约1%~3%，主要致病类型为腺癌，常见于无吸烟史的女性患者。能够导致人类癌症的BRAF突变类型多达30种以上，其中BRAF V600E突变的检出率占约50%。
针对BRAF V600E突变型的晚期非小细胞肺癌患者，BRAF抑制剂与MET抑制剂联合使用的疗效显著，但容易发生耐药，因此临床上仍亟待更多治疗方案出现。
06、络氨酸激酶受体MET
药物整体有效率高，安全性良好
但也存在耐药的可能
MET
关键词：吸烟史，年龄较大，肺肉瘤样癌，排他性，较高的有效率
获批药物：曲美替尼，卡马替尼，克唑替尼
MET突变占非小细胞肺癌的约3%~6%，同样属于比较罕见的突变类型。这种突变型更常见于年龄较大及有吸烟时的患者，具有一定的排他性，不与包括EGFR、KRAS、ALK等在内的其他突变类型共存。MET突变中最常见的是MET 外显子14跳跃突变及MET拷贝数扩增，常见于肺肉瘤样癌，在鳞癌中较少，在我国非小细胞肺癌中比例较小。
临床研究显示，未接受MET-TKIs治疗的MET突变患者预后较差，MET-TKI对患者的生存期延长效果显著。
07、RET原癌基因RET
目前药物较少，RET突变患者曾经需要盲试EGFR-TKIs
但也有许多临床研究正在进行中，值得期待
RET
关键词：罕见，无吸烟史，年轻，腺癌，排他性，原发病灶直径较小
获批药物：塞尔帕替尼(LOXO-292)
RET是转染过程中重排的缩写，RET突变在非小细胞肺癌中约占1%~2%，属于较为罕见的突变，且RET突变具有较强的排他性，能够独立驱动非小细胞肺癌的发病，很少与EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驱动基因同时存在。RET融合突变更常见于无吸烟史、年轻的患者，致病类型主要为腺癌，其特点为原发病灶直径较小(通常3 cm)等。
首款获批用于RET突变非小细胞肺癌患者的靶向药物为塞尔帕替尼，即大名鼎鼎的传奇抗癌药物LOXO-292。
08、鼠类肉瘤病毒癌基因KRAS
携带KRAS突变的患者预后较差，复发及转移风险更高
目前没有直接治疗KRAS突变患者的靶向药物
KRAS
关键词：常见，吸烟史，高复发转移风险，预后差，白色人种，腺癌
KRAS突变在非小细胞肺癌中的检出率约为20%，约30%~50%表现为肺腺癌。具有KRAS突变的患者发生复发与转移的风险更高，肿瘤侵袭性更强、患者预后更差。通常情况下，KRAS突变发生在肿瘤恶变的早期，原发灶与转移灶的KRAS突变表达状态高度一致。一般认为，KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化。
目前临床上尚无直接治疗KRAS突变患者的靶向药物，主要研究方向集中于KRAS的下游通路，如MEK等。
09、神经营养蛋白受体编码基因NTRK
是非常重要的泛癌种靶向药靶点
两款重点药物均为一代NTRK-TKI，目前正在进行国内的临床试验
一代TKI药物可能发生耐药，在研二代TKI可针对部分耐药突变
TrkA
TrkB
TrkC
关键词：罕见，排他性， 泛癌种靶点
获批药物：拉罗替尼，恩曲替尼
NTRK在非小细胞肺癌中的检出率较低，在高加索人种患者中检出率仅约0.2%，目前尚无中国人群的流行病学统计数据。
NTRK突变是非常重要的广谱抗癌药靶点，明星药物拉罗替尼和恩曲替尼均是针对这一靶点的TKI药物。NTRK-TKI分为一代及二代，二代主要针对一代TKI耐药后产生的突变型。一代药物包括拉罗替尼和恩曲替尼，二代药物包括在研的LOXO-195和TPX-0005等。
10、成纤维细胞生长因子受体1FGFR1
研究比较初步，尚无药物获批
FGFR1
关键词：罕见，吸烟史，鳞癌
FGFR1在非小细胞肺癌中的检出率较低，但是非小细胞肺癌中肺鳞癌最常见的突变类型之一，检出率约25%~30%;也有研究认为FGFR1突变与患者的病理类型无关。有吸烟史的患者检出此突变的概率较高。目前针对这一突变类型的研究仍处于初步阶段，尚无药物获批。
11、盘状结构域受体DDR2
相关靶向药物在血液系统肿瘤中有一定效果，但非小细胞肺癌适应症尚缺乏研究
DDR2
盘状结构域受体分为DDR1与DDR2两类，有研究认为，发生突变时，DDR1的表达水平上升的同时DDR2的表达水平下降，将导致患者包括无进展生存期和总生存期在内的预后水平降低。换句话说，DDR1是一种风险因素，而DDR2是一种保护因素。
独立风险因素分析证实，DDR1的表达水平是肿瘤分化程度、分期、组织学特征和患者年龄之外的又一个预后独立影响因素。DDR2突变在非小细胞肺癌患者中的检出率不足1%。
12、磷脂酰肌醇-3激酶PIK3
非常常见的突变类型，但研究很少，有效的治疗数据更少
PIK3CA
PIK3通路是细胞内最重要的信号传导通路之一，参与包括细胞的生长、增殖、分化等在内的多项重要功能，其异常活化见于50%~70%的非小细胞肺癌患者。
但作为一个药物靶点，关于PIK3CA的研究还比较少。
这么多种靶向药物,该如何挑选呢
十二种靶点，对应数十种获批或在研的药物，每个靶点、每款药物之间的疗效也存在一定的差异。我们说ALK是钻石靶点、ALK-TKI的疗效整体最好，于是就有患者看完之后说，那我就选ALK-TKI来治病吧!
然后就被医生当头泼了一盆冷水：这个ALK-TKI虽然好啊，但您不能用。
很多患者就不能理解了。既然有疗效更好的靶向药物，为什么还不让用呢?有些患者更委屈，既然有这么多的靶向药，为什么还能无药可用，非得用副作用更大、效果也不那么好的化疗呢?
// 究竟是患者在挑选药物,还是药物在选择患者
事实上，选择使用哪款靶向药物，并不是像拿着菜单选菜一样，看哪种好就能选择哪种的。使用某款靶向药物，必须满足一个前提条件存在特定的突变。
这些突变经常是导致患者患癌的原因，也就是所谓的驱动基因，它在患者体内的诞生甚至要早于癌症的发生。我们说ALK是钻石靶点，可不是真的在夸它是个人人都该有一个的好东西。
所以回到我们的标题，如何挑选靶向药物上来，患者们实际上能够做的只是从如此繁多的靶点与药物之中，准确地找出那款真正适合自己的。
而这种寻找与选择，自然就涉及了一个更复杂的问题如何准确地定义一位癌症患者的类型?
// 从基因检测起航,寻找属于自己的幸运
在基因检测问世前，我们认为病理检查结果是为一种癌症分类最精确的手段;但在基因检测技术问世后，我们才发现，原来即使是相同病理分型的癌症，也存在着如此巨大的差异。
但在病理检查手段问世之前，我们也曾仅仅通过原发部位来区别癌症类型;直到病理检查手段问世后，我们才将各类不同的癌症，比如鳞状细胞癌、腺癌等等区分开来。
这正是癌症研究水平发展进步的重要体现。
如今，基因检测已经成为了每位癌症患者都应当、也必须要做的检测，与病理检测同等重要。根据基因检测结果，患者可以匹配到各种适合自己的靶向药物，生存期和生存质量较以前有了显著的提升。
医学技术的发展是一个格物致知的过程。研究者们不断深入地探索，剖析原理，进而探寻更加精准的治疗方案。相信在不远的未来，一定会有比基因检测更先进的检测手段问世，能够更加精确地将癌症区分开来，从而指导更为个体化的施治。
治疗癌症的路上，我们从未停止前行。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
