时间：2021-03-16 11:21 编辑:全球肿瘤医生网
胆管癌新药,靶向6大新胆管癌基因突变靶点的胆管癌靶向药物涌现
胆管癌又称胆道癌，虽然不像胰腺癌那样被冠以癌中之王的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高，所有患者的5年生存率仅约5%。
胆管癌患者可以说是对于新药最为翘首以盼的一部分患者。长期以来，胆管癌的治疗非常依赖手术，但患者术后3年复发率高达惊人的85%。胆管癌的晚期药物治疗方案效果也不理想，标准一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年，二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。无法接受手术切除的患者，5年生存率一度低至0。
但胆管癌其实存在一些驱动基因，检出率并不低，患者仍有接受靶向治疗、改善生存期的可能。近期，胆管癌中较为常见的6类靶点以及免疫检查点的新药涌现，患者终于迎来手术之外的救命手段!
FGFR2:胆管癌治疗新希望,已有药物获批
FGFR2属于FGFR突变中最常见的亚型，其在胆管癌中的检出率接近10%。FGFR2突变具有一定的排他性，多项统计结果均显示，FGFR2突变不与其它突变类型共存。对于这部分晚期胆管癌患者来说，一款疗效可靠的FGFR抑制剂，对于改善生存期具有显著的帮助。
目前，首款也是唯一一款获得了FDA批准上市的胆管癌靶向治疗药物Pemigatinib(Pemazyre)就是针对这一靶点。同时，FGFR2也是当前胆管癌靶向治疗研究最丰富的靶点之一，众多同靶点新药正在进行临床试验。
01、Pemigatinib:缓解率36%!为胆管癌患者带来治疗突破
2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。
Pemigatinib(Pemazyre)是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。
在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解;患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。
02、Infigratinib:缓解率23.1%,无进展生存7.3个月
一项Ⅱ期研究(NCT02150967)评估了使用Infigratinib(BGJ398)治疗FGFR2突变阳性的晚期胆管癌经治患者的疗效。
研究结果显示，接受Infigratinib治疗的患者，整体缓解率为23.1%，中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32.0%，中位缓解持续时间5.0个月。
亚组分析结果显示，曾接受过二线治疗的患者整体缓解率为34%，三线治疗及以上的患者整体缓解率为13.8%;最多的患者曾接受过8种前线治疗方式。
03、Futibatinib:缓解率37.3%,无进展生存7.2个月
在2020年的ESMO大会上，一款新药Futibatinib公开了其Ⅱ期试验中期研究数据。
根据目前公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。
整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月;所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月;6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。
04、BLU-554:对肝癌有较好疗效,胆管癌试验正在进行
BLU-554是一款FGFR4抑制剂，目前其在肝癌适应症的临床试验中已经取得了一定的疗效。
根据国际肝癌大会上曾经公开的研究数据，BLU-554治疗FGF 19(FGFR4的配体)高表达的晚期肝癌患者，整体缓解率16%，疾病控制率68%。
目前，BLU-554治疗胆管癌患者的国际中心临床试验正在进行，BLU-554与PD-1抑制剂联合治疗肝癌的中国中心临床试验也已经开展。
小汇有话说
目前，一款同为FGFR2抑制剂的新药ARQ087的中国中心临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详细招募信息。
BLU-554的中国中心临床试验也在进行，但正在招募的适应症为肝癌。肝癌患者可以联系医学部了解详情，胆管癌患者也可以提前提交病历资料接受评估，等待试验正式开启。
作为胆管癌适应症当前研究最丰富的靶点之一，FGFR抑制剂显然是许多胆管癌患者翘首以盼的治疗新星。近10%的检出率在各类驱动基因中算是比较高的，但仍然难以充分地满足患者的治疗需求。
IDH1:胆管癌治疗新靶点,患者总生存期显著延长
早在2019年，就已经有胆管癌专家指出，FGFR与IDH1同为胆管癌治疗当前研究最多、也是最有希望迎来突破的两个靶点。且这IDH1突变与FGFR2融合突变是是互斥的，两类抑制剂的研究，都具有重要的意义。
IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。
01、Ivosidenib:疾病控制率翻倍!IDH1抑制剂潜力可期
Ivosidenib(IVO，AG-120)是一款靶向IDH1突变的药物，曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年3月2日，研究者已经将Ivosidenib治疗胆管癌适应症的补充新药申请提交给FDA审批，预计于今年内得到批复。
根据发表于《柳叶刀》杂志上的研究结果，与安慰剂相比，IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%。
结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者疾病控制率为53%，而接受安慰剂治疗的患者疾病控制率为28%。接受Ivosidenib治疗的患者中位总生存期为10.8个月，6个月生存率为67%，12个月生存率为48%。接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期9.7个月，6个月生存率为59%，12个月生存率38%;但在排除中途转入Ivosidenib治疗组的患者以后，接受安慰剂治疗的患者6个月生存率仅有46%，12个月时没有患者继续使用安慰剂，因此无法计算生存率。
在2021年ASCO胃肠道肿瘤大会(ASCO GI)上，研究者公开了Ivosidenib治疗胆管癌的Ⅲ期ClarIDHy研究最终结果。其结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者，中位总生存期10.3个月，接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期仅7.5个月。除此以外，在研究的过程中，安慰剂组中有70%的患者被调整至Ivosidenib治疗组中接受靶向药物的治疗。
小汇有话说
除了这两类相对常见的靶点，还有许多检出率较低的驱动基因，成为了胆管癌治疗中颇具潜力的新靶点。
RET:明星药迎战新适应症
RET突变在胆管癌中检出率不高，约1%左右。提到RET融合突变，就不得不提起著名的明星药BLU-667，普雷西替尼(Pralsetinib)。这款药物为RET突变患者带来了零的突破，已经获批了非小细胞肺癌和甲状腺癌的适应症。
在Ⅰ/Ⅱ期ARROW试验(NCT03037385)中，普雷西替尼治疗包括胆管癌在内的其它实体瘤同样取得了一定的疗效。
01、普雷西替尼:具有治疗胆管癌适应症的潜力
根据ARROW试验的结果普雷西替尼治疗RET融合突变的甲状腺癌患者，整体缓解率为91%，疾病控制率为100%;治疗除甲状腺癌及非小细胞肺癌以外的其它RET融合突变阳性实体瘤患者(包括3例胰腺癌、3例结肠癌、2例甲状腺癌、2例胆管癌患者)，整体缓解率为50%。
研究中纳入的胆管癌患者共2例，其中1例患者仍在接受普雷西替尼药物治疗。
NTRK:治愈系横跨十大癌症,包括胆管癌
作为广谱抗癌开拓者的NTRK抑制剂，在胆管癌的治疗中也展现出了不错的效果。
在恩曲替尼治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。整体来说，恩曲替尼治疗这部分实体瘤患者的整体缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解(影像学检查提示病灶完全消失)。
作为一类典型的泛癌种靶向治疗药物，NTRK抑制剂有望成为各类罕见癌种患者治疗的新希望。对于胆管癌患者来说，如果基因检测发现存在NTRK驱动基因突变，尝试各类NTRK抑制剂的临床试验也不失为一种良好的选择。
小汇有话说
目前，NTRK抑制剂的临床试验项目非常多。除了已经在国外获批上市的拉罗替尼、恩曲替尼，还有我国引进的AB-106、我国自主研发的TL118等，以及第二代NTRK抑制剂SIM-1803、ICP-723等等，均在招募国内患者。
有需求的患者可以联系医学部了解临床试验详细信息，或进行申请。未接受过基因检测、或未进行过第二代测序检测的患者，也可以咨询医学部，评估是否应当进行检测。
BRCA等:具有一定治疗潜力,最新研究正在进行
BRCA突变型在胆管癌中的检出率约5%，PARP抑制剂主要用于治疗BRCA突变的患者，但也有应用于包括BAP1异常在内的其它类型的基因修复缺陷患者的潜力。
BAP1的全称是BRCA1相关蛋白-1，BAP1突变在胆管癌中的检出率约有10%，同样也是一种非常有潜力的治疗靶标。
尼拉帕利(Niraparib)为PARP抑制剂中一款经典药物，已经获批了卵巢癌的适应症。在最新的Ⅱ期UF-STO-ETI-001试验(NCT03207347)中，研究者预计观察尼拉帕利治疗BAP1及其它类型的DNA修复缺陷胆管癌患者的疗效。
PD-1/PD-L1:免疫联合方案显著提升患者敏感性
在所有胆管癌患者中，约有5%的患者微卫星不稳定性高(MSI-H)。这部分患者对于免疫治疗的敏感性比较好，有望通过免疫治疗取得良好的生存期。
也有少数的胆管癌患者存在错配修复缺陷(MMR-d)，有望从各类免疫药物的治疗中获益。一项来自约翰霍普金斯大学的临床试验中评估了PD-1抑制剂派姆单抗治疗胆管癌的效果，并对其疗效给予了认可。
但大部分胆管癌患者对于PD-1/PD-L1抑制剂等的敏感性并不理想，能够取得的疗效并不确定。对于这部分患者来说，免疫药物联合其它药物的治疗方案很可能能够成为患者接受免疫治疗的最好途径。
2020年AACR大会上曾经公开了一项阿特珠单抗+MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)联合治疗晚期胆管癌患者的临床试验结果。该研究结果显示，与阿特珠单抗单药治疗相比，联合疗法的疾病控制率更高(45.2% vs 32.4%)，无进展生存期几乎翻倍(111天 vs 57天)。
目前，越来越多的免疫治疗方案正在开展胆管癌这一适应症的临床试验项目，有需求的患者可以联系医学部(400-666-7998)接受评估。
临床试验,改变患者临床结局的契机
该不该尝试临床试验?这是一个困扰着许多晚期癌症患者的难题。
事实上，国内患者接触临床试验并不久，甚至有很多人是从此次新冠疫苗研发过程的新闻报道之中才听说了临床试验这个名词。在医疗水平更加发达、临床试验更加普及的一些欧美国家，超过80%的癌症患者会在治疗的某个阶段参加到临床试验项目之中;而这个比例，在中国的癌症患者中仅有约3%。
大量的患者从未了解过、从未听说过临床试验，甚至并不知道自己还可以在用完标准治疗手段之后选择参加临床试验。
再加上我国的医疗水平发展并不均衡，许多临床试验的招募中心仅仅建立在部分医疗水平更加发达的城市、难以覆盖全国，因此还有很多的患者就这样与临床试验失之交臂。
基因药物汇依托全球肿瘤医生网平台而生，旨在为患者提供了解新药、参与临床试验的渠道。我们希望每位患者都能了解临床试验，并结合自身的需求决定是否参与临床试验。
临床试验并不能保证每位患者都从中获益，但与用光标准治疗方案、被迫选择消极而保守的方案相比，尝试临床试验，也许能够成为改变患者临床结局的契机。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
