时间：2022-02-17 14:33 编辑:全球肿瘤医生网
KRAS突变靶向药物,多款KRAS抑制剂强势宣战肺癌及胰腺癌等难治的癌症肿瘤
KRAS基因突变
要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的钉子户一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。
根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
人类癌症中RAS基因突变的频率和分布
而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。
全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。
作为最难攻克的靶点，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS不可成药的里程碑!
Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步!
破局!疾病控制率达84%,Lumakras对KRAS G12C突变的晚期胰腺癌疗效颇佳
据 2022年2月14日，美通社报道，目前唯一获得FDA批准的KRAS突变靶向药Lumakras(sotorasib)，治疗携带KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者，展现出令人鼓舞的积极疗效，及具有临床意义的抗癌活性。
众所周知，胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%。据了解，接受一线治疗后疾病进展的患者仍有高度未满足需求，而FDA获批的二线治疗仅仅只能提供6个月的生存期及16%的缓解率。接受一线和二线化疗后疾病进展的患者，急需有效的生存获益疗法。
据估计，大约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，其中KRAS G12C占比1%~2%。
此次最新数据显示，在治疗的38例预先接受过大量治疗的晚期胰腺癌患者时，Lumakras治疗的客观缓解率达21%，疾病控制率达84%。近80%的患者此前已接受过两种以上的前期治疗。38例患者中有8例通过盲法独立中央审查 (BICR) 获得了确认的部分缓解(PR)。8例部分缓解的患者中有2例持续缓解。截至数据截止日期，中位缓解持续时间为5.7个月，中位随访时间为 16.8个月。
截止到2021年11月1日，结果显示中位无进展生存期 (PFS) 为4个月，中位总生存期 (OS) 接近7个月。
这些令人兴奋的数据，彰显出Lumakras在更多胰腺癌和其他癌种中的治疗潜力，后续研发团队将会扩展临床试验力求提供更多的数据佐证。
疾病控制率76.2%!Lumakras治疗结肠癌疗效不容小觑
在结直肠癌中，大概有40%的患者会出现KRAS突变。同样的，AMG510在治疗KRAS G12C突变型的多种胃肠道恶性肿瘤患者方面，初步疗效也十分可观。
早在2020年ESMO大会亚洲分会上就公布了研究数据，42例KRAS G12C突变型的结直肠癌患者中，3例患者肿瘤缩小，大约29例患者病情稳定，客观缓解率为7.1%，疾病控制率为76.2%。目前二期的临床试验正在进行中。
而在包括胰腺癌、阑尾癌及胆管癌等在内的其他胃肠道恶性肿瘤的治疗中，AMG510同样展现出了稳定的疗效，客观缓解率为6.7%，疾病控制率为66.7%。
经典案例
这是一位非小细胞肺癌患者，男，55岁，既往尝试过所有的治疗方案，包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541，均以失败告终，使用AMG510(360mg)后，肿瘤缩小67%。在用药18周后病灶消退到无法测量，已达到完全缓解状态!
用不到AMG510怎么办?国药D-1553崛起,国内患者有救了
鉴于AMG510刚刚获批上市，国人还处于一药难求的迫切阶段，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。
好消息是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物D-1553已经正式开始招募患者了!
如果您是以下类型的癌种,请速速联系我们
目前急招肠癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌及卵巢癌的KRAS G12C患者，想要参加者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。
除了Lumakras外，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。
疾病控制率达80%,第二款KRAS抑制剂MRTX849上市在即
Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。
Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。
值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审意见，如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。
此次提供的2期临床试验数据显示，Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率可达43%，疾病控制率高达80%。这里着重强调下，98.3%的患者曾经接受过化疗和免疫治疗。
此外，截止到2021 年 6 月 15 日，该试验 1/1b 期部分的结果显示，在 19 名KRAS G12C 突变的 NSCLC患者中，每天两次接受 600 mg 的阿达格拉西布的患者，客观缓解率高达 58%!
疾病控制率达100%,Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果
研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。
2021年11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab(帕博利珠单抗)联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率(DCR)。
在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。
【无癌家园帕博利珠单抗临床试验招募】
目前有关于派姆单抗(帕博利珠单抗)针对实体瘤的相关临床试验正在招募，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解详细入排标准。
【部分纳入标准】
晚期dMMR/MSI-H实体瘤;除结直肠外，无线数要求;
【部分排除标准】
接受过免疫治疗的(抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其他免疫调节mAb)
KRAS新锐MRTX849瞄准多种实体瘤,疗效令人期待
1、胰腺癌:客观缓解率达50%
2022年1月21日，ASCO GI 会议上也公布了Adagrasib的KRYSTAL-1研究在胃肠道肿瘤队列(包括胰腺癌、胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食管结合部癌和食道癌)中的临床数据。
在可评估的10例胰腺癌患者中，客观缓解率为50%，包括1例未确认的部分缓解(PR);中位缓解持续时间为7个月，中位随访时间为 8.1个月;胰腺癌患者的中位无进展生存期为 6.6 个月。
2、结直肠癌:疾病控制率94%
在可以评估的18名大肠癌患者中，3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17%，其中两例仍在接受治疗。
其中17例患者(94%)疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。
3、其他实体肿瘤:疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。
所有6名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!
小编有话说
sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始，以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。
此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!
参考文献
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-fda-accepts-mirati-therapeutics-new-drug-application-for-adagrasib-as-treatment-of-previously-treated-krasg12c-mutated-non-small-cell-lung-cancer-301483014.html
2.https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/02/lumakras-sotorasib-shows-encouraging-and-clinically-meaningful-anticancer-activity-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-pancreatic-cancer-in-codebreak-100-trial
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