时间：2022-03-04 11:23 编辑:全球肿瘤医生网
肺癌治疗新药新疗法必不可少,晚期肺癌治疗案例分析
今天我们和大家分享的，是一位49岁患者的案例。在四年多的治疗当中，这位患者屡次经历了复发和耐药，还经历了前后共3种跨适应症药物的挽救性治疗。最危急时需要患者签署知情同意，使用临床上并未批准联合使用的抢救治疗方案。而这些方案也为患者抢回了共计54个月的生命
7次恶化、3种跨适应症用药,最终抢回四年半的生命
患者于2013年6月被确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌(T4N3M1b)，当时检测提示存在EGFR外显子19缺失(ex19del)突变，因此患者接受了厄洛替尼治疗。
但疗效上来说并不理想，仅仅1个月后，患者的疾病就持续恶化，右下肺叶和锁骨上淋巴结病灶持续增大，患者更换了方案，开始使用顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗的治疗，共6个周期后达到部分缓解，后继续接受了5个周期的培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。
2014年5月，患者急剧恶化，出现颈部肿胀、上肢水肿、呼吸困难、吞咽困难，PS评分直至4分，食管已经因挤压出现了狭窄。影像学检查提示了新的双肺结节和锁骨上淋巴结肿大，血氧饱和度下降至70%~85%。此时的活检提示患者存在MET过表达(IHC3+)，二代测序证实同时存在EGFR E746_A750del 突变。
当年，几款c-MET抑制剂都还没有上市，临床上能够应用于MET异常患者的只有几款多靶点的药物，其中就包括了当时已经获批应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂克唑替尼。
部分临床试验已经提示克唑替尼可能在MET扩增的非小细胞肺癌患者当中具有一定的治疗效果，因此医生将治疗方案修正为EGFR抑制剂吉非替尼与ALK/ROS1/MET抑制剂克唑替尼的联合用药方案。在当时，这是一次跨适应症用药的尝试。
用药第5天，患者的诸多症状都开始缓解，血氧饱和度提升至85%~95%，可以脱离呼吸机自主呼吸。至用药第16天，CT检查提示患者的病灶几乎消失。
2015年3月，患者的疾病再次进展。患者首先接受了针对脑部转移性病灶的放疗;2015年5月，患者，开始接受卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗的联合方案治疗，持续了2个周期，因为严重的不良反应4级骨髓抑制而停药。
此时患者的情况非常不好，呼吸困难、胸痛，PS评分3分。考虑到前期的获益，这一次患者仍然使用了吉非替尼+克唑替尼的方案，治疗了3个月，病情稳定，呼吸情况改善，但胸痛仍持续存在。
2015年11月，影像学检查显示患者肺部出现了新的病灶，且出现了新的肝转移病灶。基因检测结果仍然提示EGFR ex19del和MET扩增，因此医生提高了克唑替尼的用药剂量(从250 mg每天一次，提高至250 mg每天两次)。用药第16天，病灶显著缩小。
2016年2月，患者的疾病又一次地进展，出现了进行性的呼吸困难、咳嗽、左侧肢体水肿、胸痛，左侧乳房胀痛、多发胸壁/肺结节。左侧乳房病灶活检分析显示获得性的MET Y1230H突变以及PD-L1高表达(TPS50%)。
当时的人体研究结果尚不完善，但体外研究提示MET Y1230H突变可能是MET抑制剂的耐药突变，患者对于克唑替尼(作为MET抑制剂使用时)已经发生了耐药。结合患者检测的结果，以及当时派姆单抗治疗PD-L1高表达患者的数据，医生决定使用一种新的方案来作为她的抢救治疗。
患者开始使用吉非替尼+卡博替尼+派姆单抗的治疗方案。其中卡博替尼也是一款多靶点的药物(c-MET/VEGFR1~3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT)，其中囊括了c-MET。
幸运的是，在治疗1个月期间，患者胸壁及左侧乳房的肿瘤迅速消退，呼吸困难得到了显著的改善，影像学响应非常明显，缓解一共持续了13个月。
跨适应症的方案,为患者抢回了13个月的时间
2017年4月，患者左侧竖脊肌和后腹壁出现了新的转移病灶，医生在原本的方案中加入了贝伐珠单抗。但不幸的是，至10月，患者的病情再一次快速恶化，尤其以脑转移的症状最为严重，开始出现认知缺陷，以及脑电图的异常。
影像学检查也提示患者出现了胸腔积液和肝脏的新发病灶。此时患者停用了贝伐珠单抗和派姆单抗，活检依然显示EGFR突变TP53 c.376-1GA点突变以及MET突变。
患者选择继续使用吉非替尼+卡博替尼的方案，但疗效并不理想。2个月后，患者因多器官衰竭死亡。
从2013年确诊开始，患者的总生存期为54个月。
案例分析
本文案例的陈述者分析，根据患者的整个治疗经历，可能同时存在以下三种状态：
1、初诊时,EGFR突变与PD-L1高表达同时存在
最初确诊时，患者经检测存在EGFR ex19del突变，结合后期检测得到的PD-L1高表达，当时患者很可能处于EGFR ex19del与PD-L1高表达同时存在的状态。
这种状态下应该选择什么方案呢?对于EGFR敏感突变，当时患者的优选方案是第一代EGFR抑制剂;对于PD-L1高表达，患者又有机会选择PD-1抑制剂(例如派姆单抗，即帕博利珠单抗)。
但是当这两者同时存在的时候，结果又不一样了。
在派姆单抗的Ⅱ期KEYNOTE-001试验当中，原本预计招募25例EGFR突变型非小细胞肺癌患者。随着试验的推进，11例患者率先入组。其中，82%的患者未接受过治疗，64%的患者属于EGFR敏感型突变(包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变等)，73%的患者PD-L1表达为强阳性(TPS50%)。
初治、PD-L1表达水平高，正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者。研究者的期望值也没有特别离谱，他们希望得到的缓解率数据是26%。
但实际的疗效却是，11例患者中仅有1例对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%;再次复查基因检测，研究者们惊讶地发现，这名对派姆单抗有响应的患者入组前的检测结果竟然错了他其实根本没有EGFR突变!
事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0!
除了疗效不太理想，EGFR突变的患者接受PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。
患者的治疗相关不良事件(也就是我们俗称的副作用)发生率为46%。在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。其中1例患者死于非常严重的免疫相关性肺炎(5级)，这例患者为EGFR 19号外显子缺失，且在治疗的过程中发生了腹泻(2级)，治疗时间仅1.4个月。
很多其它临床试验都得到了相似的结论。奥希替尼联合得瓦鲁单抗(一种PD-L1抑制剂)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%;吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。
后续的研究提示，EGFR敏感突变，以及部分其它突变包括ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变等，都是免疫检查点抑制剂的低效突变。存在这些突变的患者，即使有比较高的PD-L1表达，获益的概率也非常非常低。
说回案例当中。因此，这一案例当中的患者，最优的选择是EGFR抑制剂，例如医生选择的厄洛替尼。
2、MET扩增,可能来自一线EGFR抑制剂耐药
但患者接受厄洛替尼治疗之后迅速进展，后续检测发现了MET扩增，而这个MET扩增，很可能就是快速进展的元凶。
MET相关的几类异常，是EGFR抑制剂耐药的常见突变原因。同时，这也是当前MET抑制剂以及EGFR/MET双靶点抑制剂及方案研究的一个重要发展方向。
举例来说，目前发展最快、最热门的EGFR/MET双抗之一Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)，联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)，对于第三代EGFR抑制剂奥希替尼及铂类化疗耐药后的患者，取得了非常不错的疗效。
数据公布时，中位随访时间为4.6个月，在80例可以评估的患者当中，整体控制率高达41%!患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。
JNJ-6372是一款近期备受关注的EGFR/MET双抗，已经经FDA批准了治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症。而这款药物独特的靶点组合，赋予它的潜力远超过了一个难治突变。
目前，JNJ-6372与拉泽替尼联合治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验，正在招募中国患者。这样的前沿方案试验机会非常难得，入组筛选也会更加严格。希望尝试申请这一试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病例并申请进行入组评估。
3、克唑替尼的耐药,可能因为获得性的MET Y1230H突变
目前，已经获批的几款MET抑制剂都局限于MET ex14跳跃突变。根据统计，MET ex14跳跃突变是MET异常当中最常见的亚型，此外MET扩增也是非常常见的突变亚型。
案例中患者最后检测出的Y1230H突变可能来自于这些突变的患者，接受Ⅰ型MET抑制剂治疗后的耐药突变。但对于这部分患者来说，Ⅱ型MET抑制剂还可能有一定的疗效。
常用的Ⅰ型MET抑制剂包括卡马替尼、塞沃替尼和克唑替尼等，Ⅱ型MET抑制剂则包括Glesatinib等等。
突破难治与耐药困境
MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，由这种基因控制合成的蛋白质名称为c-MET。常见的MET异常类型包括MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变三类。
在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发致癌突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，两者综合起来，MET异常的非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。
整体来说，MET突变的患者对于各种治疗方案的敏感性并不高。根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗，真正能够有效获益的数少数;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。
而MET抑制剂的问世，有力地扭转了这种治疗困境。
2020年至2021年初，特普替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中特普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。
同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。这款药物的Ⅱ期临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系招募中心，我们会安排专业的医学顾问为您审核。
小汇有话说
最后复盘一下，这位患者确诊时已经属Ⅳ期，治疗的过程中又多次耐药、恶化甚至病危，整个过程可以说是充满了危险。
而这位患者的主治专家，凭借着严谨而专业的用药，一次次为患者从病魔手中抢夺生命，才能够让患者一次次达到缓解。
希望患者们都能够遇到最好的医生、获得最合适的药物，最终得到最长的生存期。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
