时间：2022-03-11 11:57 编辑:全球肿瘤医生网
奥希替尼为什么会耐药、原因有哪些,奥希替尼耐药后还有药吗,奥希替尼耐药后用什么药,奥希替尼(AZD9291)耐药后怎么办
正在用靶向治疗药物的癌症患者最怕的事情是什么?不良反应，还是说，耐药?
耐药这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，患者得到的疗效就可以长期地维持下去，甚至生活如常人;而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。
一位55岁的女性肺腺癌患者，最初确诊时是EGFR外显子19缺失(ex19del)，用了一段时间的克唑替尼，后发展为EGFR T790M耐药突变;随后使用了第三代EGFR抑制剂奥希替尼，但又在一年后耐药，转变成了KRAS外显子2(G12D)和外显子3(Q61H)突变。
当时是2019年初，不论是对于奥希替尼耐药，还是KRAS突变，临床上都没有非常好的治疗手段。患者接受了两个周期的白蛋白紫杉醇+卡铂化疗，共6周，病灶没有任何缩小。最终，因为身体状况不佳，患者放弃了包括免疫检查点抑制剂在内的进一步抗肿瘤治疗。
时间一转到了3年后，现在，面对同样情况的患者们，又有哪些新的治疗选择呢?
常见的奥希替尼耐药原因有哪些
想找到一种效果比较好的方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，那么首先就需要搞清楚患者为何会对奥希替尼耐药。简单来说，患者对于奥希替尼耐药的原因可以分为两类：一类是依赖EGFR的机制，一类是不依赖EGFR的机制。
图片来源：《奥希替尼在非小细胞肺癌靶向治疗中的获得性耐药机制》DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.103.0
除了病理类型转为小细胞肺癌以外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变(约占20%~40%左右)、MET(约占25%)、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。
EGFR C797S:最常见的耐药突变
大部分接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者，耐药时间在1年左右，而如今距离奥希替尼的普及已经有3~5年的时间，患者对能够用于治疗第三代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求，正在日益扩大。
EGFR Cys797Ser(C797S)突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，也就是T790M突变的患者，对于EGFR抑制剂再次耐药的时候最常见的突变类型。这种突变主要分为EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三突变两类。
1、第四代EGFR抑制剂,国研走上世界前列
目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。
目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。
除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。
2、顺式?反式?部分患者可从前代药物治疗中获益
因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。
我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。
但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较幸运的这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。
许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%;病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。
相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。
MET:分多种亚型,部分亚型已有药物上市
从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET都是一个让医生与患者非常头疼的耐药突变类型。且与MET相关的亚型非常多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等等，即使使用相同的药物，这些亚型的疗效也不一样，整体并不理想。
直到近两年MET抑制剂以及EGFR/MET双抗问世之后，这些患者终于迎来了新的希望。
1、MET抑制剂:多款新药问世,耐药、脑转移患者均可获益
近两年获批上市的MET抑制剂不少，包括率先经日本厚生劳动省批准的特普替尼、经美国FDA批准的卡马替尼、以及经中国MNPA批准的沃利替尼等等。这些已经上市的药物与临近上市的新药，在MET突变患者的治疗中均展现出了远超既往方案的效果。
其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%;中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。
使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。
亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月;在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。
2、EGFR/MET双抗:双管齐下、突破耐药困境
既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即双抗药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶?
这样的治疗思路也受到了重视。在这项试验当中，研究者分析了使用EGFR/MET双抗Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)以及第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)联合方案，共同治疗奥希替尼及铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者(不局限于MET异常)的疗效，已经取得了不错的前期数据!
数据公布时，中位随访时间为4.6个月，在80例可以评估的患者当中，整体控制率高达41%!患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。
即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。
JNJ-6372是一款近期备受关注的EGFR/MET双抗，已经经FDA批准了治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症。而这款药物独特的靶点组合，赋予它的潜力远超过了一个难治突变。
目前，JNJ-6372与拉泽替尼联合治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验，正在招募中国患者。这样的前沿方案试验机会非常难得，入组筛选也会更加严格。希望尝试申请这一试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病例并申请进行入组评估。
3、奥希替尼+沃利替尼:奥希替尼耐药后MET异常的解决方案
早先我们提过ORCHARD试验很多次，认为这是一项真正将靶向治疗的个性化发挥到了极致的临床试验。
这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施予治疗。
比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。
20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。
HER3:ADC家族又出救命药,疾病控制率超高
HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%!
研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗;患者的中位治疗线数的4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。
当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有通用价值的重磅新药。
EGFR ex20ins
除了MET、RET等异常以外，真正让医生和患者头疼的还有另一种EGFR突变的亚型外显子20插入突变(ex20ins)。这类患者被认为根本不可能从包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂治疗当中获益，缓解率在0~28%，一二代药物治疗的中位无进展生存期在3个月以内。
在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
当然，在特效药诞生之前，医生们也考虑过另一种方案。如果常规的方案效果不佳，那么将药物剂量改为大剂量，效果会如何呢?
一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。
虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，算不上理想。对于ex20ins患者来说，目前更好的选择，就是两款已经在国外获批上市的药物以外，以及参加这一靶点药物的临床试验。
1、EGFR-MET双抗:缓解率与生存期,优势均显著
随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。
Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。
Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。
Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。
目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情。
从癌细胞表面抗原突破:耐昔妥珠单抗无视耐药
耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类突破性的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了黑马，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%;其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%!
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以黑马的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的实力发挥不太充分。
耐药患者是否有机会尝试免疫治疗?需要关注这些
除了上面各类突变以外，对以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂耐药的患者，还可能出现一种情况经检测患者已经不存在EGFR突变，且PD-L1表达为阳性，或者一些特殊的、可能代表PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果更好的突变阳性。这种情况下，患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗吗?
我们都知道，EGFR突变是PD-1抑制剂的一种低效基因突变，也就是说，存在EGFR突变的患者，基本上很难从PD-1/PD-L1治疗当中获益。但如果患者已经明确地不再存在EGFR突变，并且还有一些能够从免疫治疗当中获益的指征，那么免疫检查点抑制剂也不失为一种治疗选择。
在另一个案例当中，患者同样是肺腺癌，从最初EGFR ex19del突变使用吉非替尼，到耐药后出现EGFR T790M突变是使用奥希替尼，最终因KRAS外显子3(R68S)突变阳性而耐药。患者后续的治疗选择了白蛋白紫杉醇+纳武单抗(纳武利尤单抗)，4个周期的治疗后，达到了临床部分缓解!
这说明，在部分非常特殊的情况下，免疫检查点抑制剂也能够成为这部分患者的选择。
后奥希替尼时代,新药将至、检测先行
除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)方案等。
读完这篇总结，相信大家已经看到了后奥希替尼时代多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
奥希替尼耐药，患者的靶向治疗目录就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者续命的目录，开启一个接续于奥希替尼时代之后的后奥希替尼时代。
我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
