时间：2022-05-09 12:20 编辑:全球肿瘤医生网
TPX-0005(瑞波替尼)治疗非小细胞肺癌的新数据公开,91%的患者都缓解了
TPX-0005治疗非小细胞肺癌的最新数据
近几年，随着靶向药物研究的发展，越来越多下一代药物，例如第二代、第三代药物的诞生，为越来越多的癌症患者提供了疗效更好、更加精准的治疗选择。且以这些下一代药物为基础的序贯治疗模式，让长期缓解、长期生存成为了可能。
瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)是一款近两年崛起、针对3大钻石靶点的新药。根据目前已经公布的大量研究数据，这款药物已经具有了成为BIC(Best-in-class，同类最佳)的出色潜力。
近期，瑞波替尼的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验最新数据公开，再次刷新了瑞波替尼自己的成绩。基因药物汇将结合部分患者案例，带大家了解这款下一代药物的出色潜力。
瑞波替尼的适应症主要包括这么几种组合：初治的NTRK阳性实体瘤患者，耐药的NTRK阳性实体瘤患者;初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌患者。
而在ROS1阳性队列当中，根据患者前曾经受过的治疗，又分为1种ROS1抑制剂耐药，2种ROS1抑制剂耐药，以及铂类化疗和ROS1抑制剂都耐药的队列。
这一次我们主要关注ROS1阳性队列。
1、初治的ROS1阳性患者
患者数量：71例
既往治疗：未接受过ROS1抑制剂治疗
整体缓解率：79%
完全缓解率：6%
其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为91%!
2、接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者
患者数量：56例
既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗
整体缓解率：36%
完全缓解率：7%
其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为36%。
3、接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者
患者数量：18例
既往治疗：接受过2种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗
整体缓解率：28%
完全缓解率：6%
其中，4例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为50%。
4、铂类化疗与靶向均耐药的患者
患者数量：26例
既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，且接受过1种铂类化疗
整体缓解率：42%
完全缓解率：4%
其中，3例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为67%。
5、ROS1 G2032R突变的患者
患者数量：17例
既往治疗：曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的关守突变G2032R突变
整体缓解率：59%
完全缓解率：6%
肝脑等部位多发转移?缓解持续20个月以上
一名69岁的女性肺腺癌患者，存在肝脏转移及多发性脑转移，检测存在CD47-ROS1重排。这位患者并没有选择常用克唑替尼等ROS1抑制剂，而是选择了一款正在进行临床试验的药物，瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)。
在瑞波替尼的治疗之下，患者的病灶缩小比例高达80%，至病例发布时，已经持续了20个月!
多发脑转移、色瑞替尼耐药?缓解16个月
当然，也有相当一部分ROS1阳性的患者已经接受过前线靶向治疗，例如色瑞替尼的治疗。这部分患者在耐药之后，有可能会快速进展。
一位色瑞替尼耐药后的患者，脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗，结果达到了临床缓解，病灶缩小40%，持续超过16个月。
克唑替尼(Crizotinib，Xalkori)是最经典的第一代ALK抑制剂与ROS1抑制剂，也是目前使用最广的ALK/ROS1抑制剂之一。能够有效治疗克唑替尼以及同代药物耐药后患者的瑞波替尼的诞生，为大量的患者带来了希望!
目前，瑞波替尼等ROS1抑制剂的临床试验，仍在招募ROS1阳性患者，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情。
克唑替尼耐药难题:新突变,以及脑转移
ROS1与ALK并称两大钻石突变，两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度。这样的特点带来的结果即是，两类突变的患者可以使用同种药物，例如克唑替尼与劳拉替尼，来进行治疗，且疗效比较相近。
从原理上分析，ROS1以及ALK阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。
其中一类是靶点基因突变，包括突变和扩增。对于ROS1，最常见的是G2032R耐药突变，占到了约80%，其次常见的原因为旁路信号激活;对于ALK，最常见的耐药原因是G1202R突变。
除此以外，还有一部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移也是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。
克唑替尼本身是没有很好的入脑活性的，对于脑转移病灶的治疗能力有限。因此针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制各类常见耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。
包括瑞波替尼在内的下一代ROS1抑制剂，已经能够从这两个方面做到突破耐药难题。而在与克唑替尼同代的第一代ROS1抑制剂当中，也有一款药物，因为其强大的入脑性，而成为了部分因脑转移而无法接受克唑替尼治疗的患者的优选!
序贯使用两线第一代药物,获益
患者高龄，85岁，女性，为ROS1重排的肺腺癌患者。确诊时患者存在多处脑转移，分期为ⅣB期。
作为一线方案，患者接受了克唑替尼的治疗。疗效很快展现。治疗33天时，患者的原发病灶出现了部分缓解;治疗38天时，在没有接受任何颅脑放疗的情况下，患者的脑转移病灶达到了完全缓解。
但伴随着较好疗效的是严重的不良反应。患者从第8天开始恶心呕吐，至第57天这种不良反应变得难以忍受，患者的用药剂量降低到最初的一半。至第115天，胸部CT检查发现患者因药物治疗出现了间质性肺病。
尽管此时肿瘤病灶的控制仍然良好，处于部分缓解的标准，但患者不得不引入了激素治疗，并且停用克唑替尼。
考虑到患者还没有发生耐药突变，医生做出了决断继续为患者使用第一代的ROS1抑制剂，从克唑替尼改为恩曲替尼!
用药28天，患者的病灶持续缩小;至用药6个月以后，患者仍在持续接受治疗，期间没有发生任何的不良事件。
去年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。
1、缓解率:整体缓解率67.1%
根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%;其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。
研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型(最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%)患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。
2、缓解持续:快速响应、中位持续15.7个月
研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。
而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。
3、脑转移:颅内病灶缓解率79.2%
值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%;基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。
同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。
4、生存期:81%的患者生存超过1年
截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月;在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。
目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。
5、随访1年以上:缓解率73.4%,持续16.5个月
根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。
目前，瑞波替尼与恩曲替尼这两款药物仍在招募ROS1阳性患者，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
