FDA批准首个乳腺癌HER2低表达的靶向药物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)上市

　　FDA批准首个乳腺癌HER2低表达的靶向药物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)上市

　　FDA批准Enhertu用于HER2低表达的乳腺癌

　　近日，FDA批准了首个针对HER2低表达(HER2-low)乳腺癌的靶向药物上市，为HER2低表达乳腺癌的精准治疗指明了道路。同时，也对病理实验室报告HER2检测结果的方式产生了重大影响和变化，HER2将正式从二分法时代(阳性/阴性)迈入三分法时代(阳性/阴性/低表达)。那么，是不是HER2三分法检测很简单?

　　抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性(占15%，IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+)乳腺癌患者的治疗及结局，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼等。但它们在HER2低表达(占45~55%，IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)乳腺癌患者中的治疗探索均以失败而告终。

　　直至新型ADC药物 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，此前称为T-DXd或DS-8201a)的问世，打破了只有HER2阳性乳腺癌才能从抗HER2靶向治疗中获益的传统认知，HER2低表达的精准治疗时代来临。

　　▲ADC药物Enhertu的作用机制：Enhertu与肿瘤细胞表面的HER2蛋白(浅绿色)结合，然后通过细胞内吞作用进入细胞内，随后药物的毒素分子deruxtecan部分(黄色)被释放并杀死肿瘤细胞

　　DESTINY-Breast04(简称DB04)是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床研究(参加试验的患者接受过1-2次针对转移性疾病的化疗，激素受体阳性疾病患者必须对内分泌治疗无效)，探索Enhertu相比化疗的疗效和安全性。

　　Enhertu获批历程

　　2022年4月27日，基于DB04的研究结果，FDA授予Enhertu突破性疗法认定(BTD)，用于治疗HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)的不可切除或转移性乳腺癌。

　　▲参考资料1

　　2022年6月5日，ASCO 2022年会上正式公布Enhertu的DB04研究结果(PFS几乎翻了一倍)，并同步发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

　　▲参考资料2,3(点击图片查看)

　　2022年6月21日，NCCN 乳腺癌2022.V4版指南更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(1类证据)。

　　▲参考资料4

　　2022年7月5日，ASCO 乳腺癌指南(2022)快速更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(强烈推荐)。

　　▲参考资料5

　　2022年8月5日，FDA正式批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性、或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的HER2低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌成年患者。

　　▲参考资料6

　　至此，Enhertu成为了全球首个被各大权威机构和指南推荐用于治疗HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。通过现有HER2检测方法确定为HER2低表达乳腺癌患者将有机会接受Enhertu的治疗，抗HER2的靶向治疗获益人群从15%(HER2阳性)进一步扩大至60~70%(HER2阳性+低表达)。

　　▲乳腺癌中HER2表达的分布情况

　　什么是HER2低表达乳腺癌

　　HER2低表达乳腺癌(HER2-low BC)被定义为乳腺癌细胞表面含有较低水平的HER2蛋白。HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%~55%。病理实验室中一种称为IHC(免疫组织化学)的检测方法可以用于确定组织活检中是否存在低水平的HER2。

　　在HER2阳性乳腺癌和其他过度产生HER2蛋白的癌症中，肿瘤细胞上过量的HER2蛋白会驱动癌症的生长。HER2蛋白在HER2低表达肿瘤中的作用尚不清楚。传统上，HER2低表达肿瘤被归类为HER2阴性，因为现有的抗HER2靶向药物对治疗它们无效。因此，到目前为止，HER2低表达癌症一直被当作HER2阴性来治疗。这时候病理实践中的HER2检测分析仍是二分法，即HER2阳性和HER2阴性，临床和病理医生更加关注HER2 IHC3+或2+，而不怎么关心IHC 0和1+。

　　▲HER2的二分法时代

　　HER2二分法时代将迈入三分法时代

　　随着全球首个针对HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物Enhertu获批上市，HER2检测的二分法时代将迈入三分法时代。临床病理实验室报告在原有HER-2阴性定义的基础上，应将HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- 的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。

　　▲HER2的三分法时代

　　不过，最近的一项研究发现，在使用IHC方法区分HER2低表达和阴性乳腺癌时，病理学家的意见并不总是一致的。美国病理家学会(CAP)对来自世界各地1,391-1,452个实验室的数据调研显示，使用当前标准HER2检测对IHC 0 和 1+ 病例的一致性评价很差，仅为26%，明显低于IHC 2+和3+之间的58%一致性(IHC 2+和3+的58%一致性对临床影响不大，因为2+病例还需要ISH检测进一步确认)，同时，IHC 0 和 1+ 病例没有进一步判断验证的过程，因此，在现实世界中这种不准确性可能导致很多患者被错误分配接受Enhertu的治疗。HER2三分法时代并没有想象的那么简单，想要实现HER2低表达的精准检测，需要对检测样本、检测流程、检测方法和cut-off值等提出较高的要求。

　　▲HER2低表达检测可以准确区分IHC 0和1+?

　　目前，研究人员正在开发新的检测方法以检测HER2低表达：HER2表达的定量检测对ERBB2未扩增乳腺癌进行亚分类，研究人员确定了乳腺癌中未扩增HER2检测的最佳动态范围，然后重新设计一种检测方法以提高检测的分辨率，从而对未扩增病例中的HER2表达进行分层。但这些检测目前尚未准备好用于临床实践。期待未来有更精准的HER2低表达检测方法或规范标准发布，精准辅助HER2低表达人群的治疗和获益。

　　▲HER2低表达检测的新方法

　　综合而言，新型ADC药物Enhertu开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代，这意味着60~70%的乳腺癌患者将从抗HER2的靶向治疗中获益。同时，这也意味着HER2的检测模式需要从二分法时代迈入三分法时代：HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性。此外，虽然目前试验的重点是乳腺癌患者，但这一结果可能对未来治疗HER2低表达的其他类型癌症患者产生影响。

　　参考资料：

　　1.https://www.astrazeneca-us.com/content/az-us/media/press-releases/2022/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-granted-breakthrough-therapy-designation-in-the-us-for-patients-with-her2-low-linkstatic-breast-cancer-04272022.html

　　2.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physicians choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or linkstatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. Presented at ASCO 2022; June 3-7, 2022. Abstract LBA3.

　　3.Modi Shanu,Jacot William,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.

　　4.NCCN Guideline Breast Cancer 2022.V4

　　5.https://www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer#/9781

　　6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

　　7.Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andr F, Curigliano G. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.

　　8.Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, Brock J, Fadare O, Hanley K, Harigopal M, Jorns JM, Kuba MG, Ly A, Podoll M, Rabe K, Sanders MA, Singh K, Snir OL, Soong TR, Wei S, Wen H, Wong S, Yoon E, Pusztai L, Reisenbichler E, Rimm DL. Examination of Low ERBB2 Protein expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):1-4.

　　9.Moutafi, M., Robbins, C.J., Yaghoobi, V. et al. Quantitative measurement of HER2 expression to subclassify ERBB2 unamplified breast cancer. Lab Invest (2022).

内容来源:基因Talks

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