时间：2022-11-29 11:09 编辑:全球肿瘤医生网
肺癌患者同一MET突变两种异常,新的MET抑制剂疗效显著,肺癌脑转移也能治疗
二代测序(NGS)在指导非小细胞肺癌靶向治疗当中的价值已经是有目共睹，很多患者通过这种更先进的检测手段，才终于看破了自己所患的癌症的命门，成功找到了有效的治疗手段。
但NGS也为医生们带来了很多新挑战每一位患者的癌症都是不一样的，没有人按照指南得病，医生们在临床上面对的有些时候确实是闻所未闻的基因突变新位点与新组合。
这些新的突变类型与组合，接受原有的药物疗效如何?是否会有超出预期的副作用或不好的疗效?这些都是对于医生经验和知识储备的挑战。
在这一次的案例当中，患者L女士检测到了两种MET基因相关的异常，其中一类异常还是此前并未收录的新亚型。好在，使用MET抑制剂赛沃替尼(沃利替尼)治疗之后，效果非常理想。
脑转移,同时发现一种基因的2种异常
L女士61岁，确诊了Ⅳ期肺低分化腺癌(cT4NxM1)，同时还有脑部的转移。L女士对于生活质量的要求比较高，明确地拒绝了化疗、要求寻求靶向治疗方案，因此医生建议她接受了二代测序(NGS)。
检测的结果显示，L女士同时存在2种与MET相关的异常，一种新的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变，以及MET扩增。又经FISH检测复核了MET扩增与突变的存在。
此前的研究证实了多款MET抑制剂在MET外显子14跳跃突变患者当中的治疗潜力，但L女士的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变并没有先例，且她还同时伴有MET扩增，接受靶向治疗的疗效尚不能确定。经过讨论，医生决定给予她赛沃替尼治疗。
结果非常不错2个月后，L女士的各种症状有了明显的改善，CT显示肺部和脑部的病灶明显缩小，达到了部分缓解的标准!
初治耐药都要重视的MET
1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因(MET)鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。
在癌症中，因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。
作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。
经常被我们混称的MET和c-MET，如果严格来说，其实是编码基因(MET)和其合成的蛋白质(c-MET)的关系。因此，针对这对基因与蛋白质的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。
从亚型上来说，与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常，主要包括三类：
1、MET外显子14跳跃突变
MET外显子14(ex14)跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。
既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制剂)来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。
既往发布于世界肺癌大会(WCLC)上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月;接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月;接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。
将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。
2、MET扩增
MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以共突变的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。
举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。
MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。
MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。
MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。
3、c-MET过表达
c-MET是一类蛋白质，为MET基因表达的产物，与基因层面的异常不同，蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化(IHC)、FISH等手段来发现。
MET抑制剂
MET抑制剂的问世，有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。
2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。
今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼(塞沃替尼)，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。
联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率为41%;
另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。
小汇有话说
MET这个靶点的新药很多，包括部分已经上市的药物在内，很多新药都在进行临床试验。限于篇幅，在这里我们就不详细列举了，符合下面几种情况之一的患者，都应当关注正在招募的临床试验项目：
●MET扩增患者，包括初治的患者、已经接受过前线化疗等治疗的患者，以及接受前线EGFR抑制剂耐药后出现了MET扩增的患者;
●MET外显子14跳跃突变的患者，已经接受过前线化疗等治疗;
●c-MET过表达的患者，最好是刚确诊、尚未接受过治疗的患者。
符合以上情况的患者，或者希望了解自己是否符合上述标准的患者，都可以咨询基因药物汇医学部获得帮助，在医学顾问指导下匹配或申请临床试验项目。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
