时间：2023-03-17 16:45 编辑:全球肿瘤医生网
DNA同源重组修复(HRR)和同源重组修复缺陷(HRD)是什么意思、有什么关系,PARP抑制剂有哪些
若要追根溯源，那么每个癌细胞的老祖宗，其实都是健康细胞。
HRR和HRD有什么关系
人体的绝大多数组织器官，包括皮肤、粘膜、血液等等，每时每刻都在更新。而细胞的更新，或者说产生一个新的细胞，就必然会伴随着DNA的复制、遗传信息的传递。
但遗传信息的传递难免出错。化学药物、电离辐射、紫外线、尼古丁、其它致癌物质的损伤这些原因都可能导致DNA的损伤，伴随着一些基因层面的错误。
事实上，错误是难以避免的。这很正常。就像你抄写一份文件，长达100亿字，那么抄错几个字是完全有可能的。或者当你在抄写的时候，突然有人揍了你两拳，你也很难保证这一刻正在写的文字一笔都没错。
但在人体内、或者说每个细胞里面，都有那么一些用来纠正错误的程序或功能。同源重组修复(HRR)就是这样的一个功能。
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair，HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一，另一种核心修复方式叫做碱基切除修复(BER)。大量的蛋白质会在HRR的过程当中发挥作用，其中最关键的是BRCA1和BRCA2。
许多我们耳熟能详的难治突变，对应的基因所合成的蛋白质都服务于HRR这项功能。TP53、ATM、MLH1、MSH2、FANCA/C、PALB2、RAD51C等等，都是其中关键的组成部分。
若HRR功能发生了缺陷、无法正常进行，也就是出现了同源重组修复缺陷(HRD)，很大概率就是这些HRR相关基因出现了问题。HRD最常见的原因是BRCA突变，其次还包括其它HRR基因突变、HRR基因(包括BRCA)的启动子突变、以及其它能够导致HRD的未知原因。不过这并不意味着存在相关的突变(比如BRCA突变)的患者就一定有HRD，HRD是对一系列状态的评分，这两者之间有一定的重叠，但并非包含的关系。
那么，对于HRD的癌症患者，临床上又是如何治疗的呢?与绝大多数一把钥匙对一把锁的靶向治疗不同，对于这类患者，临床上并没有HRD抑制剂或BRCA抑制剂这些东西，临床上使用的是PARP抑制剂。
PARP抑制剂有哪些
PARP的全称是聚(ADP-核糖)聚合酶，主要在我们之前提到的另一类核心修复方式，碱基切除修复(BER)的过程当中发挥作用。
在发生了HRD的细胞当中，同源重组修复这项功能是无法进行的，因此细胞只能选择采用碱基切除修复的方式。而使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。在这样的情况下，癌细胞只能发生合成致死而死亡。
简单来说，这是一种通过PARP抑制剂斩断癌细胞的退路，迫使它踏入另一条走不通的死路中，最终达成将其杀灭的目的的治疗方式。
大量的临床试验数据验证了这种方案的可行性。目前，已经有多款PARP抑制剂获批上市，用于治疗包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等在内的多类癌症。
奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂，它使胰腺癌患者的无进展生存期几乎翻倍(7.4个月 vs 3.8个月，对比安慰剂);后续的尼拉帕利，使BRCA突变的卵巢癌患者无进展生存期延长3倍之多(21个月 vs 5.5个月，对比安慰剂);他拉唑帕利、鲁卡帕利等多款药物也有出色的表现。
在HRD的患者当中，PARP抑制剂也是延长生命的关键。举例来说，对于HRD阳性的卵巢癌，接受奥拉帕利一线维持治疗的无进展生存期翻倍(37.2个月 vs 17.7个月，PAOLA-1试验，对比安慰剂)。
同时这个靶点的新药也有很多，其中还包括了第二代的PARP抑制剂，可以用于第一代药物耐药的患者，非常值得关注。
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