热门的抗体偶联ADC药物靶点Trop-2,成为多类难治癌症的"救星"靶点

　　热门的抗体偶联ADC药物靶点Trop-2,成为多类难治癌症的救星靶点

　　这类靶点一度被视为去化疗的希望包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌以及靶向治疗耐药的非小细胞肺癌等在内，很多难治癌症的患者都能够检测到Trop-2的表达，使用这一靶点的药物治疗，能够获得超越化疗的疗效。

　　目前，Trop-2是抗体-药物偶联物(抗体偶联药物，ADC)的热门靶点之一，国内的在研药物当中大约1/10都集中在这个靶点上。目前，国内外几款具有代表性的新药都已经公布了最新的研究成果，让我们带大家一起来了解一下。

　　戈沙妥珠单抗

　　Trodelvy(戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan)是首款、也是目前唯一一款已经上市的获批上市的Trop-2靶点ADC，其适应症众多、疗效出色，一直受到广大患者的关注。

　　1、三阴性乳腺癌

　　根据2022年ASCO大会上公布的Ⅲ期ASCENT试验最新结果，与标准化疗相比，戈沙妥珠单抗能显著延长患者的无进展生存期与生存期，且2年生存率更高。

　　试验纳入的患者均为既往接受过2线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者。根据ASCO上更新的研究结果，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者整体缓解率31%;与接受标准化疗方案治疗的患者相比，戈沙妥珠单抗治疗患者的中位无进展生存期(4.8个月 vs 1.7个月)、中位总生存期(11.8个月 vs 6.9个月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的优势都非常明显。

　　在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验当中，戈沙妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为33.3%，中位总生存期13个月，中位无进展生存期5.6个月。

　　而此次来自单中心的真实世界数据显示，接受Trodelvy治疗的HER2低表达患者，整体缓解率61.1%，中位缓解持续时间6.5个月，中位无进展生存期5.1个月，中位总生存期11.6个月。

　　2、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌

　　受试者共543名，均为激素受体阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者，且之前接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗和2~4线针对转移性疾病的化疗。这些患者还有可以选择的化疗方案，随机分组，一组患者接受Trodelvy治疗，一组患者由医生选择合适的化疗方案。

　　根据目前已经公开的数据，接受Trodelvy治疗的患者，整体缓解率为21%，中位缓解持续时间为8.1个月，而化疗患者仅为14%和5.6个月。

　　在生存期方面，接受Trodelvy治疗的患者，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为14.4个月，接受化疗的患者分别为4个月和11.2个月。

　　3、小细胞肺癌

　　根据一项小型试验的结果，在53例一线化疗失败的小细胞肺癌患者当中，Trodelvy治疗的整体缓解率为15%，有60%的受试者观察到了肿瘤缩小。

　　4、非小细胞肺癌

　　另一项小型试验入组54例非小细胞肺癌患者，Trodelvy治疗的整体缓解率为19%，疾病控制率为43%。

　　5、尿路上皮癌

　　TROPHY-U-01试验共区分了3个队列。其中，队列1纳入了曾经接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗且疾病发生进展的转移性尿路上皮癌患者。

　　队列1中患者的整体缓解率为27.7%，其中包括了5.4%的完全缓解率和22.3%的部分缓解率;治疗的中位缓解持续时间为7.2个月。患者中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.5个月。

　　Dato-DXd

　　DS-1062(datopotamab deruxtecan，Dato-DXd)也是一款Trop-2靶点的ADC，根据已经公布的数据来看，这是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。早期试验中，用于治疗既往靶向治疗或化疗耐药的非小细胞肺癌患者，Dato-DXd的整体缓解率达到了35%，中位缓解持续时间9.5个月;在这些接受治疗的患者当中，69%的患者曾经接受过奥希替尼治疗。

　　目前，Trop-2是ADC的靶点当中比较热门的一款。不论是国研新药还是在中国进行的临床试验项目都有很多，其中部分项目可以招募受试患者，大家可以多多关注。

　　在三阴性乳腺癌适应症上，Dato-DXd也有很不错的表现。在Dato-DXd的Ⅰ期临床试验中纳入44例患者，其中10例曾经接受过戈沙妥珠单抗(Trodelvy)治疗，整体缓解率仍然达到了34%。

　　SKB264

　　SKB264是一款国产的Trop-2靶点ADC，进展也非常不错，目前已经获得了肺癌的突破性疗法认定，同样也是一款有希望用于奥希替尼耐药的新药。

　　在2023年ASCO大会上，研究者公布了SKB264治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期试验数据。受试患者共39例，均为经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，整体缓解率达到了43.6%，疾病控制率94.9%，中位缓解持续时间9.3个月。

　　其中，20例患者存在EGFR突变，接受治疗的整体缓解率为60%，疾病控制率100%;19例患者EGFR突变为阴性，整体缓解率26.3%，疾病控制率89.5%。

　　ESG-401

　　在2023年ASCO大会上，另一款国产Trop-2靶点ADC新药ESG-401也公布了初步研究数据。受试患者共35例，包括了子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌以及激素阳性(HER2阴性)乳腺癌等多种癌症类型，其中33例患者疾病可评估。ESG-401治疗的整体缓解率为36.4%，疾病控制率63.6%。

　　Trop-2靶点

　　Trop-2是一种主要表达于上皮细胞的跨膜糖蛋白，在胚胎器官发育过程中有重要的作用。正常的情况下，角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸的细胞中，都可能表达Trop-2的mRNA，但表达量很低，只有在多种恶性肿瘤当中过表达。

　　而目前已经得到确认、存在Trop-2高表达的癌种，主要包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等，其中很多癌种选择靶向治疗方案都比较困难，Trop-2的诞生为这些患者带来了新的希望。

　　Trop-2这个靶点，可以称得上是三阴性乳腺癌的希望之星。这个靶点之于三阴性乳腺癌，就像是Claundin 18.2之于胃癌、间皮素(MSLN)之于间皮瘤，其阳性率高达90%以上，相关药物对于改善患者的生存期具有非常重要的意义。

　　除此以外，Trop-2靶点ADC在靶向治疗耐药(尤其是奥希替尼等第三代EGFR抑制剂耐药)的非小细胞肺癌的治疗当中展现出的潜力，也让这类新药成为了临床的大热门，潜力逐步得到挖掘。针对这一适应症的临床试验也有很多，有相关需求的患者可以联系我们，尝试匹配Trop-2靶点ADC新药的临床试验项目。当然，针对其它类型非小细胞肺癌的临床试验也有正在招募中的项目，大家可以详细咨询。

　　总的来说，由于TROP-2表达的特殊性，这个靶点对于部分非常难治的癌症，例如三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌以及耐药的非小细胞肺癌等患者来说，都是一个全新的希望。它有望为这些癌症的患者开启一个全新的去化疗时代。

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