时间：2023-10-09 14:26 编辑:全球肿瘤医生网
突发!AMG510和TAK-788(莫博赛替尼)可能面临退市,KRAS G12C突变靶向药和EGFR20基因突变靶向药还有哪些
国庆黄金周里，癌症领域接连迎来了两项重磅新闻或者说是两个巨大噩耗：历史上首款KRAS G12C靶向药AMG510(索托拉西布，Sotorasib)，与第二款EGFR ex20ins靶向药TAK-788(莫博赛替尼，Mobocertinib)，先后因种种原因而传递出了退市的信号。
2023年10月2日，武田制药发布公告，自愿在美国撤回TAK-788(莫博赛替尼，Mobocertinib)，并计划在全球范围内自愿撤回，目前正在与所有批准了莫博赛替尼的国家/地区的监管机构进行合作，推进后续的步骤。
同月5日，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)针对AMG510(索托拉西布，Sotorasib)的Ⅲ期CodeBreaK 200试验(NCT04303780)结果进行了投票表决，以10比2的票数，认为目前试验数据并不能支持AMG510的疗效优势。因此，AMG510也可能要面临撤回加速批准或退市的未来。
几乎在同时，肺癌两个新兴且难治的靶点、两款经典靶向药面对撤回的窘境这是否意味着两个靶点的治疗水平开了倒车?
事实并非如此!
肺癌两大难治靶点,新药正在稳步崛起
事实上，KRAS G12C与EGFR ex20ins是非小细胞肺癌近期最受重视的难治靶点当中的两大代表。其中KRAS G12C在非小细胞肺癌中检出率有大约15%~20%，EGFR ex20ins的检出率大约在5%~10%左右。即使仅计算中国境内，这两个靶点会影响到的患者，每年都以百万级的数量在增加。
而针对这两个靶点的非小细胞肺癌，新药正以井喷般的数量与速度，快速地投入临床。AMG510和TAK-788是其中比较有代表性的两款，但并非全部。还有更多新药具有相似或更高的疗效，或已经获批、或处于临床试验阶段，这些药物也能够成为患者的选择。
KRAS G12C:AMG510率先破冰,但并非唯一的救命稻草
作为近几年最热门的靶点，KRAS G12C的新药数量非常之多。不论是国内还是国外，已经在临床研究当中展现出疗效优势的新药不胜枚举。
1、阿达格拉西布
阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为44%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位总生存期14.1个月。
2023年的世界肺癌大会上，阿达格拉西布还公布了最新的长期随访数据，随访时间已经超过了2年!这个数据已经比较具有说服力。
中位随访26.9个月时，接受阿达格拉西布(MRTX849，Adagrasib)治疗的患者整体缓解率为43.0%，中位缓解持续时间为12.4个月;中位无进展生存期为6.9个月;患者1年无进展生存率为35.0%;中位总生存期为14.1个月，患者1年及2年生存率分别为52.8%和31.3%。
报告中还分析了KRAS G12C与其它基因共突变患者接受治疗的疗效：KRAS G12C与KEAP1共突变患者中位总生存期为5.7个月;KRAS G12C与STK11共突变患者中位总生存期为9.2个月;KRAS G12C与TP53共突变患者中位总生存期为18.7个月。
除此以外，脑转移患者也能获得很好的治疗：基线脑转移患者的中位总生存期达到了18.7个月。
2、JAB-21822
Glecirasib(JAB-21822)是一款由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，目前已经在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的临床试验项目。目前，JAB-21822已经获得了NMPA授予的突破性疗法称号，用于治疗胰腺癌。
根据此前公布的Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT05009329)数据，JAB-21822用于治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，整体缓解率为40.8%，疾病控制率91.8%。
在2022年ASCO年会上，研究者曾经公布JAB-21822治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据，整体缓解率为56.3%，疾病控制率更是高达90.6%。
除此以外，在400 mg/d及800 mg/d剂量组中，患者的整体缓解率更是达到了66.7%，疾病控制率100%。
3、D-1553
D-1553是一款益方生物自主研发的口服KRAS G12C抑制剂，在包括非小细胞肺癌在内的多类实体瘤当中具有良好的治疗潜力。
此前2022年ASCO大会上，上海胸科医院陆舜教授曾经公开了D-1553治疗多类KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。结果显示，患者的整体缓解率为40.4%，疾病控制率高达90.4%。
4、IBI351
IBI351(GFH925)已经获得了NMPA授予的突破性疗法称号，用于治疗KRAS G12C突变且既往接受过至少1线全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。
对于非小细胞肺癌，IBI351单药治疗的整体缓解率为50.9%，疾病控制率92.7%;其中600 mg、每日2次的剂量组，整体缓解率达到了61.9%，疾病控制率更是有100%。
5、GDC6036
GDC-6036是一款口服KRAS G12C抑制剂，与对应靶点不可逆地结合，关闭其致癌信号传导。临床前研究(体外研究)结果表明，与已经上市的两款KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib相比，GDC-6036的选择性更强。
近期发布于《新英格兰医学杂志》上的数据显示，在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌当中，GDC-6036的整体缓解率为53.4%。
根据2022年世界肺癌大会期间公布的数据，GDC-6036治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率高达53%(其中46%已经得到影像学确认)。在受试的患者当中，90%曾经接受过铂类药物化疗，86%曾经接受过免疫检查点抑制剂治疗。
此外根据2023年世界肺癌大会上的报告，在12例曾经接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者当中，JDQ443+TNO155治疗的整体缓解率为33.3%，疾病控制率为66.7%。
6、JDQ443
JDQ443是一款口服KRAS G12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。此前公布的数据，JDQ443用于治疗包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌等在内的KRAS G12C突变患者，整体缓解率可以达到28.2%(其中已确认的整体缓解率为20.5%)，疾病控制率82.1%。
申请KRAS G12C抑制剂的新药临床试验需要满足什么条件呢?
●能够配合接受临床试验、使用新药;
●晚期非小细胞肺癌;
●携带KRAS G12C突变。
AMG510:联合方案也有可能成为新出路
若单药方案无法提供足以超越保准方案的疗效，专家们自然而然地想到了联合方案通过联合治疗的方案，例如靶向+化疗、或靶向+免疫等，是否能够获得更好的疗效?
正巧，在今年的世界肺癌大会大会上，一项使用索托拉西布联合化疗的临床试验公布了最新的数据。
根据报告，使用索托拉西布+卡铂+培美曲塞治疗KRAS G12C突变患者，作为一线方案时的整体缓解率高达73%，作为二线方案时的整体缓解率也达到了55%。
尽管在联合化疗之后，患者发生不良事件、导致停药的风险略有升高，但从疗效上来分析，联合方案仍然为患者提供了一种获得更好疗效的途径。
EGFR ex20ins:新药分为4类,每类都已经出现了代表药
而EGFR ex20ins突变亚型的治疗，可以说是更加多样化，目前已经公布过临床试验数据的治疗策略就已经超过了4种，每一种都已经出现了代表药。对于这类突变的患者来说，即使有一条路上的一个小岔路走不通，也仍然还有很多新的道路可以尝试。
1、伏美替尼:缓解率最高可达70%
根据2023年世界肺癌大会(WCLC)上分享的Ⅰb期FAVOUR试验(NCT04858958)的报告，在初治患者当中，接受伏美替尼(Furmonertinib)240 mg QD治疗的患者整体缓解率高达78.6%，初步的中位缓解持续时间达到15.2个月;此外用于已经接受过前线治疗的经治患者，伏美替尼在240 mg和160 mg剂量组中的整体缓解率也分别达到了46.2%和38.5%。
2、PLB1004:缓解率57.7%
根据PLB1004目前已经公布的数据，在治疗剂量160mg QD组中，患者的整体缓解率为57.7%，疾病控制率更是达到了100%;其中脑转移患者接受治疗的整体缓解率仍然达到了37.5%。
3、CLN-081:缓解率可达41.0%
Zipmetainib(CLN-081，TAS6417)治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌，在所有剂量组中，患者的整体缓解率为38.4%，疾病控制率为95.9%。100毫克剂量组患者整体缓解率最高，为41.0%。患者的中位无进展生存期为10个月;其中100毫克剂量组最长，为12个月。
4、舒沃替尼:缓解率可达52.4%
根据2023年ASCO大会上公布的Ⅱ期WU-KONG6试验数据，用于治疗经治的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌，舒沃替尼在300 mg剂量组中的整体缓解率高达60.8%，疾病控制率为87.6%。
根据报告，接受舒沃替尼治疗的患者，90%实现了肿瘤缩小;其中更是有部分患者已经接受过了埃万妥单抗(JNJ-6372，一款EGFR/MET双抗，已经获批用于治疗EGFR ex20ins突变的经治晚期非小细胞肺癌)治疗，再使用舒沃替尼同样有缓解的案例。
申请EGFR ex20ins抑制剂的新药临床试验需要满足什么条件呢?
●能够配合接受临床试验、使用新药;
●晚期非小细胞肺癌;
●携带EGFR ex20ins突变。
加速批准是FDA在前几年开始推行的新政策，相比起以往的正式批准，加速批准能够帮助药物更早地上市，一方面让患者们更早用上新药，另一方面也能够让药企更快收回成本、继续下一阶段的研发。
这样做的优势明显：很多新药通过这一策略提前获得批准上市之后，又凭借着下一阶段出色的数据转为正式批准，例如RET抑制剂普拉替尼等;但风险也是存在的：有些新药在后续的Ⅲ期临床试验之中被发现数据并不具有足够的说服力，药物与原有方案相比优势并不大，就比如这次的AMG510和TAK-788。
加速批准的策略，当然也包括目前被视为癌症患者救命稻草的临床试验，就像是一把双刃剑。它们同时带来了提前用上新药的好处，以及疗效存在不确定性的风险。作为患者，如果能够好好利用这些策略的优势、合理规避风险，这些提前露面的新药同样能够成为癌症患者对抗肿瘤、延长生命的好帮手。
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