时间：2023-11-15 12:05 编辑:全球肿瘤医生网
更便宜更好用的细胞疗法CAR-NK有望赶超天价的CAR-T疗法
2023年欧洲血液学协会(EHA)大会上公示了NKX019的1期试验(NCT05020678)的初步数据。NKX019是一种冷冻保存的CD19靶向的同种异体CAR-NK细胞疗法，可用于治疗B细胞恶性肿瘤。
这项研究，纳入了19例患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的患者，这些患者中位年龄为59岁，ECOG体能状态为0或1，之前都接受过至少2种治疗。在治疗过程中，患者需要先接受淋巴细胞清除术(环磷酰胺+氟达拉滨);之后再接受NKX019治疗。
结果显示，在这些可评估的患者(n=10)中，总体缓解率为80%，其中完全缓解(CR)率为70%;大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的CR率为50%。这项突破性的进展，也让CAR-NK细胞这一后起之秀进入人们的视野。
何谓CAR-NK疗法
CAR-NK细胞，即嵌合抗原受体-NK(chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK)细胞，是仿造CAR-T细胞的设计，使人工合成的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，相当于给NK细胞装上GPS装置，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白，让狡猾的癌细胞无处遁形。
CAR-T和NK细胞疗法的优与劣
1、CAR-T细胞昂贵的抗癌明星产品
CAR-T细胞疗法是癌症免疫治疗领域炙手可热的明星产品，它是通过插入一段编码CAR的DNA片段，对患者自身T细胞进行重新编程，该疗法在治疗血液肿瘤[如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤]等方面，取得了巨大的成就，目前全球已有8款CAR-T细胞产品上市。
但CAR-T疗法也存在一定的局限性，比如制造过程繁琐且漫长，还可能引起细胞因子释放综合征等不良反应，从而增加治疗费用和住院时间，也阻碍了CAR-T疗法大规模投入临床使用的进程。
2、NK细胞抗癌第一线的免疫副将
NK细胞即自然杀伤细胞(Natural killer cells)，是从造血干细胞(HSC)分化而来的先天免疫细胞，在抵御病原体和癌细胞的一线防御中发挥着关键作用。
目前关于CAR的研究大多集中在T细胞，但事实上，NK细胞才是人体抗癌的种子选手，无需预先致敏，即可杀伤癌细胞，当其他细胞还没反应过来的时候，NK细胞就已经冲锋在了抗癌的第一线;且来源广泛(如脐带血、外周血、诱导多能干细胞等)，安全性还高，故成为过继性免疫治疗的理想选择。
不过，NK细胞也有局限性，比如在人体内的占比低、持续扩增能力弱、输注后疗效持续时间短等，故而限制了其使用，通常作为抗肿瘤免疫的副将使用。然而放着这么好的种子选手不用岂不可惜，近年来研究人员致力于结合CAR-T和NK细胞的优势，并避其所短，由此研发出了抗癌能力更强、副作用更小的CAR-NK细胞。
CAR-NK疗法优势显著
1.抗癌效果更好
CAR-NK细胞不仅能作为抗癌的先行军，还能协助T细胞一起并肩作战，发挥更好的抗癌效果。
首先，通过NK细胞释放含有穿孔素、颗粒酶的胞质颗粒，裂解肿瘤细胞，直接奋战在抗癌的第一线。且相较于T细胞，NK细胞无需抗原呈递，起效更迅速。
其次，通过激活CAR通路，协助T细胞识别肿瘤抗原，杀伤特定的癌细胞。
2.阻止免疫逃逸
与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，使异常细胞很难通过下调CAR靶向抗原而逃脱，从而避免了肿瘤逃逸事件的发生。
3.副作用更小
异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用，可能引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征等不良反应，所以目前T细胞治疗必须来源于患者自体。
而CAR-NK细胞来源广泛，自体或同种异体来源皆可，且不易引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征、神经毒性等严重不良反应。
4.实用性更高
CAR-NK细胞不会引起移植物抗宿主病，因此无需与患者匹配，即可从供体提供给受者，这意味着一个供体可以制备多个现货型CAR-NK细胞产品，不仅大大缩短了患者的治疗时间，而且价格还比CAR-T细胞低廉，更容易被患者接受。
想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
CAR-NK在血液肿瘤治疗中大放异彩
与CAR-T疗法相似，CAR-NK疗法最初也是被用来治疗血液系统恶性肿瘤，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。研究显示，CAR-NK细胞疗法对多发性骨髓瘤较为敏感;CD19重定向的CAR-NK细胞，可有效裂解白血病恶性细胞;不过目前研究较多的还是通过CD19-CAR-NK细胞，对抗B细胞恶性淋巴瘤。
MD安德森癌症中心进行过一项关于CAR-NK治疗复发或难治性B细胞血液恶性肿瘤临床试验。该试验选择11例接受过深度治疗的CD19阳性患者，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，这些患者在进行淋巴细胞清除化疗后，接受了单次CAR-NK细胞输注治疗。
结果显示，总体缓解率为73%(11例患者中的8例出现缓解)，完全缓解率为64%(11例中的7例达到完全缓解)。且在输注后1年内，确认了该项治疗的持久性。
CAR-NK进军实体瘤硕果累累
目前，多项研究证实了CAR-NK细胞在治疗实体瘤方面的可行性，主要包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等，下面小编就给大家介绍一下其中的佼佼者。
1、国内首个即用型CAR-NK疗法临床实验获批针对卵巢癌
2021年11月，国家药监局药品审评中心通过了一款晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液的临床试验申请。
据无癌家园小编获悉，此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的现货型CAR-NK产品，标志着实体瘤治疗进入全新的篇章。
2、NK010注射液卵巢癌和急性髓细胞白血病的克星
2023年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病(AML)方面的临床试验数据。
结果显示，低剂量组和1例中剂量患者，在治疗两个疗程后，疾病评估稳定。其中，低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后，达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中，最佳疗效为病灶缩小60%。这些患者在停止治疗6个月后，再次评估疾病进展。其中，4例受试者在治疗随访期间，未发生细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病等不良反应。
3、FT536临床试验获FDA批准针对多种实体瘤
2022年1月10日，美国FDA批准创新CAR-NK疗法FT536的新药临床研究(IND)申请。
FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的即用型CAR-NK细胞疗法。MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。
此疗法I期临床试验主要针对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤。
小编有话说
CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础，不过它的缺点也激发了其他免疫效应细胞的研究。
具有先天免疫特性的NK细胞，经CAR修饰后有望为肿瘤治疗带来新突破，并有利于CAR-NK细胞通过临床转化，实现大规模工业化生产，为更多肿瘤患者带来希望。小编也期望未来会有更多技术与CAR工程结合，以增强免疫效应细胞功能，攻克更多的恶性肿瘤。
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