现货型CAR-NK治疗多种血液肿瘤和实体瘤完全缓解率达70%

　　现货型CAR-NK治疗多种血液肿瘤和实体瘤完全缓解率达70%

　　近年来，除了备受瞩目的CAR-T疗法外，CAR-NK细胞这一后起之秀也逐渐进入人们的视野，兼具先天免疫特性的自然杀伤(NK)细胞，经CAR工程改造后，仿佛自带导航头，不仅杀伤力倍增，而且可能更安全、更便宜，在血液系统恶性肿瘤和难治性实体瘤领域，具有广阔的应用前景!

　　搭载导航头的CAR-NK细胞,杀伤力倍增

　　01、何谓CAR-NK细胞

　　CAR-NK细胞即嵌合抗原受体-NK(chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK)细胞，是从健康供体和患者中，分离同种异体和自体NK细胞，然后仿造CAR-T细胞的设计，对NK细胞进行CAR工程改造，相当于给NK细胞安装上导弹头，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，从而提高抗肿瘤的效果。

　　图1 CAR-NK介导的细胞疗法

　　▲图源PMC，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　02、CAR-NK与CAR-T疗法的优劣对比

　　与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，更好的避免了肿瘤免疫逃逸的发生，而且副作用更小，作为现货型细胞产品，价格更低廉、等待时间更短、实用性更高，具体区别详见下表：

　　▲数据源自Am J Cancer Res

　　想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的患者，可将病历、近期病理结果等，提交至医学部，进行初步评估!

　　CAR-NK疗法,治疗血液肿瘤的新武器

　　01、NKX101:治疗急性髓系白血病,CR/CRi率达67%

　　急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的白血病类型，其治疗选择有限、预后较差，高发病率和死亡率主要归因于复发和化疗耐药。近年研究显示，CAR-NK细胞可作为免疫治疗的新武器，用于治疗AML等多种血液恶性肿瘤。

　　NKX101是一种现成的癌症免疫治疗候选药物，源自健康供体的NK细胞，经过改造后，可表达NKG2D配体导向的嵌合抗原受体(CAR)，以增强对癌细胞的杀伤力。NKX101的1期试验，选择复发或难治性(r/r)AML患者入组，在进行淋巴细胞清除术后，接受NKX101治疗。

　　在接受Flu/Ara-C(氟达拉滨对阿糖胞苷)淋巴细胞清除的r/rAML患者中，6例患者中有4例达到CR/CRi(67%CR/CRi率)，有3例达到血液学恢复的完全缓解(50%CR)。此外，在4例完全缓解的患者中，有2例MRD(可测量残留病灶)呈阴性，提示无病生存率增加、复发风险降低。

　　02、NKX019:B细胞恶性肿瘤新克星,完全缓解率高达70%

　　NKX019是一种冷冻保存的同种异体CAR-NK细胞疗法，可表达针对CD19的人源化CAR，以增强其内在抗肿瘤活性，用于治疗B细胞恶性肿瘤。

　　2023年欧洲血液学协会(EHA)大会上，公布了NKX019的1期临床试验的初步数据(NCT05020678)。该研究共纳入19例复发或难治性(r/r)B细胞恶性肿瘤患者，其中14例患有非霍奇金淋巴瘤[大B细胞淋巴瘤(LBCL)、 滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)]，5例患有白血病[慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)]。这些患者的中位年龄为59岁(21~82岁)，之前都接受过至少2种治疗，ECOG体能状态为0或1。在治疗过程中，患者需要先接受淋巴细胞清除术(氟达拉滨+环磷酰胺);之后再接受NKX019治疗。

　　结果显示，在可评估的患者(n=10)中，总体缓解率为80%，其中完全缓解(CR)率达70%;大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的CR率为50%。这项突破性的研究表明，NKX019具有可控的安全性，在多种NHL组织学中均具有活性。

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　　CAR-NK疗法剑指多款实体瘤,未来可期

　　目前，多项研究证实了CAR-NK细胞，在多款实体瘤治疗方面的可行性，如胰腺癌、卵巢癌、直结肠癌、肝细胞癌、肝细胞癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等。

　　01、NKG2DCAR-NK细胞,治疗结直肠癌安全可行

　　2020年广州医科大学的一篇硕士论文中，提到了采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞疗法，治疗结直肠癌的临床研究结果。

　　在该研究中，共入组3例转移性结直肠癌患者，通过局部输注的方式，给予NKG2DpCAR-NK细胞治疗。前两例患者经腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可观察到腹水生成量减慢，且腹水样本中肿瘤细胞数量急剧减少。第3例患者发生了肝脏转移，采用腹腔内灌注+超声引导下瘤内经皮注射方式，给予CAR-NK细胞治疗后，多普勒超声可见肝脏肿瘤快速缩小;正电子发射断层扫描(PET-CT)提示，治疗后的肝脏病灶为完全代谢反应，详见下图。此外，这3例患者在治疗过程中，均未出现3级或以上的不良事件。

　　图2 CAR-NK细胞治疗后，肝转移病灶PEC-CT对比图

　　综上，本研究结果初步提示，NKG2D mRNA CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌的安全性和可行性，为难治性结直肠癌患者提供了一种新型的免疫治疗策略。

　　02、国内首个即用型CAR-NK疗法临床实验获批针对卵巢癌

　　▲截图源自NMPA官网

　　2021年11月，国家药监局药品审评中心通过了一款晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液的临床试验申请。

　　据全球肿瘤医学部小编获悉，此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的现货型CAR-NK产品，可进行标准化批量生产，临床普及性较高，有助于减少治疗成本、提高卵巢癌的治疗效果，改善患者的生活质量，标志着我国实体瘤治疗进入了全新的篇章。

　　03、我国研发NK010注射液,卵巢癌病灶缩小60%

　　在2023年6月美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病(AML)方面的临床试验数据。

　　结果显示，低剂量组和1例中剂量患者，在治疗两个疗程后，疾病评估稳定。其中，低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后，达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中，最佳疗效为病灶缩小60%。

　　04、FT536新药IND获FDA批准剑指多种实体瘤

　　美国FDA于2022年1月，批准了FT536(一项创新CAR-NK疗法)的新药临床研究(IND)申请。

　　FT536是一款经多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的即用型CAR-NK细胞疗法，可表达主要组织相容性复合体(MHC)相关蛋白A和B(MICA/MICB)，MICA和MICB二者属应激蛋白，在许多实体瘤中高水平表达，有望成为广泛实体瘤治疗中的理想靶标。

　　FT536的I期临床试验主要针对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤。

　　小编有话说

　　CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础;而CAR-NK细胞的出现，为肿瘤治疗带来了新的突破，并扩展了其在转移性实体瘤和血液恶性肿瘤等领域的应用前景。小编也期望未来会有更多技术与CAR工程结合，以增强免疫效应细胞功能，造福更多的恶性肿瘤患者!

　　如果您想寻求CAR-NK或NK细胞等免疫疗法的帮助，或对目前的治疗有疑问，可以咨询医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Zhang L,et al.CAR-NK cells for acute myeloid leukemia immunotherapy: past, present and future[J]. American Journal of Cancer Research,2023,13(11): 5559.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10695781/

　　[2]https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-updates-clinical-progress-car-nk-cell-therapy-nkx101/

　　[3]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hon.3164_389

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