TIL疗法治疗实体瘤肿瘤大幅缩小或完全消失,缓解超76个月

　　TIL疗法治疗实体瘤肿瘤大幅缩小或完全消失,缓解超76个月

　　当亲身经历医生使用TIL疗法帮助我的免疫系统培育出一支T细胞大军来对抗黑色素瘤后，我是惊讶又欣慰的，从来没想到能够用自身免疫细胞来杀灭癌细胞!

　　罗伯托罗梅罗 (Roberto Romero)

　　标准疗法用尽!打入肿瘤内部的特种兵TILs疗法让患者绝处逢生

　　自从2015年患上黑色素瘤开始直到2022年的夏天，Roberto Romero已经接受了几次手术和多轮药物治疗，几乎用尽了所有标准治疗手段。但癌症(最初只是脚趾甲下的一个黑点)仍在继续生长，并且已经侵入了他的器官。

　　临近2022年的圣诞节，Roberto机缘巧合下开启了TILs疗法的治疗之旅。外科医生在手术后从他的腹部靠近结肠内壁切除了肿瘤。在康复后，他接受了高剂量化疗，让身体为TILs治疗做好准备，细胞被送至实验室进行培养。10天后，培育的细胞通过他胸部的一个端口注入，在整个系统中循环并狙击更多的癌细胞。随后，他又服用名为白细胞介素-2的免疫刺激药物，以进一步增强他的免疫系统。

　　最初的几周对于Roberto相当煎熬，他经常发高烧，庆幸在坚持治疗下情况好转。让他感到惊讶和欣慰的是，CT扫描显示他的肿瘤正在缩小，这实在是太神奇的治疗经历!

　　这位癌症患者的肿瘤病灶逐渐缩小得益于一种新型的细胞免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，也是今天无癌家园小编要给各位癌友们详细介绍的主角。

　　让你认识下古老的TIL细胞疗法

　　TILs疗法可以说是一种古老的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。

　　TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮政治审查和业务能力大比拼，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

　　与其他免疫疗法(例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体)相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势;是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

　　2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel(LN-144)获得美国食品和药物管理局(FDA) 批准上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为AMTAGVI。这是全球首款获批上市的TIL疗法，也是全球首款获批的用于治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义!

　　▲ 图片来源：FDA官网

　　目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌;乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。

　　有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电医学部，详细评估病情。

　　肿瘤部分缓解持续76个月,TIL疗法联合PD-1挑战转移性黑色素瘤

　　近期备受瞩目的2024年第115届美国癌症研究协会(AACR)年会刚落幕不久。作为全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，AACR年会一直引领着肿瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌领域的焦点细胞治疗，大会上也更新了大家备受关注的TIL疗法。

　　一项针对帕博利珠单抗联合淋巴细胞清除、使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继细胞移植(ACT)和高/低剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤患者的II期临床研究中，共纳入14例患有皮肤、葡萄膜、黏膜或未知的原发性黑色素瘤的患者分别为8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受过至少3种疗法，其中包括抗PD-1治疗(n=13)。

　　在肿瘤标本采集盒TIL扩增后，用环磷酰胺和氟达拉滨对患者进行淋巴清除，然后输注离体扩增的 TIL 联合 IL-2(第1组：720,000 IU/kg IV，每8小时至15剂;第2组：200万IU SC，持续14天)。在TIL输注后21天开始，给予患者静脉注射200mg 帕博利珠单抗，随后每3周给药一次，持续2年，观察其临床疗效。

　　结果显示，在第1组中，1例患者在10个月内部分缓解(PR)，2名患者病情稳定(SD)，3名患者病情进展(PD)，1名患者无法评估(NE)。在第2组中，1名患者PR持续超过76个月，1名患者SD，5名患者PD。由于每组的ORR40%，治疗14名患者后停止入组。两组患者的无进展生存期和总生存期无显著差异。

　　综上所述，该治疗策略在低剂量和高剂量IL-2之间无显著差异，提示低剂量IL-2作为替代方案的潜力。

　　完全缓解率33%,客观响应率50%!新型TIL疗法OBX-115小试牛刀!

　　在2024年AACR大会上，来自美国安德森癌症治疗中心的研究人员公布了新型TIL疗法OBX-115的1期临床试验结果。截止到报告时间，共纳入6例晚期转移性黑色素瘤患者，将其分为两组，一组接受30亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺，另一组接受100亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用过多线治疗且出现免疫耐受，平均治疗线数2.5，经过11-51周(中位数20周)的治疗后随访，2名患者完全缓解(CR)，1名患者部分缓解(PR)，2名患者情况稳定(SD)。所有患者均仍在世，6个月无进展生存期达到了67%!

　　值得一提的是，OBX-115是首款无需配合白介素2使用的TIL疗法，因而也避免了使用白介素2所产生的毒性。

　　专家提醒:手术后将TILs细胞储存起来

　　几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源!

　　建议大家在手术前争得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以致电医学部进行详情咨询。

　　国内研发产品层出不穷,横扫多种实体瘤

　　Lovance的全球首款获批上市的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法Amtagvi定价为51.5万美元(约合人民币370万)。这在所有上市的免疫疗法中是最昂贵的，如此昂贵的天价让众多病友望而却步。

　　然而，国内方面，多家公司公布了TILs管线临床获批的好消息。整体而言，能够感受到TILs赛道的热度在持续上升并日趋白热化，国内研究者们也在不断突破创新。

　　1.百吉生物:BST02

　　2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。

　　2.君赛生物:GC101

　　2022年4月24日，君赛生物自主开发的自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液(GC101 TIL)(受理号：CXSL2200070)正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。

　　GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究(IIT)中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解(CR)疗效，3例受试者达到部分缓解(PR)疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。

　　3.沙砾生物:GT101

　　2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液(受理号：CXSL2200061)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)，具有里程碑式的意义!

　　4.智瓴生物:ZLT-001

　　2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液(受理号：CXSL2200552)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。

　　5.天科雅生物:HV-101

　　2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的HV-101注射液获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤(受理号：CXSL2200574)。

　　6.君赛生物:GC203

　　2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的GC203 TIL细胞注射液 的新药临床试验(IND)申请获得国家药品监督管理局(NMPA)受理。

　　据无癌家园小编获悉，官方披露到，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种!第一款是之前无癌家园小编报道过的 GC101，同样也是用于治疗实体瘤的细胞新药。

　　与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。

　　据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率(DCR)达84.2%，客观缓解率(ORR)为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜!

　　7.沙砾生物:GT201

　　2023年7月11日，沙砾生物的第二款产品GT201，正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。

　　GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。

　　8.沙砾生物:GT316

　　TILs的适应性细胞治疗在多种类型的实体瘤中表现出良好的治疗效果，并显著延长了晚期患者的生存期。然而，在制造过程中快速扩增后的最终TIL产品的 易衰竭 表型，以及肿瘤微环境(TME)中各种免疫抑制机制的存在，损害了TIL输注后的持久性和抗肿瘤功效。

　　而沙砾生物在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上，介绍了其下一代TIL疗法GT316，据报告称，该疗法能够解决TIL细胞在增殖过程中的衰竭，并保持疗效。

　　9.西比曼生物:C-TIL051

　　2022年10月，西比曼生物宣布FDA批准了公司新型TIL疗法C-TIL051的IND申请，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。

　　C-TIL051使用了西比曼生物专有的工艺，比传统制造方法生产的TIL更快、更有效地在人体内达到临床剂量。

　　从适应症布局看，多条管线对应多种适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞癌、宫颈癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等广泛实体瘤癌种。

　　10.华赛伯曼:HS-IT101

　　2023年11月29日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药HS-IT101注射液(受理编号：CXSL2300599)用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。

　　HS-IT101是华赛伯曼自主研发的自体天然加强TIL产品，该产品是华赛伯曼首款获批进入临床的产品，预计在今年1月启动Ⅰ期临床试验。

　　11.蓝马医疗:LM103

　　2023年7月13日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，Medpark园内企业苏州蓝马医疗技术有限公司(以下简称：蓝马医疗)LM103注射液(TILs)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。据无癌家园悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞(Feeder)工艺的临床许可。

　　12.劲风生物:TILs疗法

　　2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。

　　13.翊寿科技:自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液

　　根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。

　　14.卡替医疗:超强型TIL

　　2023年5月29日，卡替医疗的广谱抗癌细胞药物ScTIL外周血来源的超强型类TIL细胞技术亮相2023年中关村论坛。

　　ScTIL技术是针对实体瘤的免疫细胞疗法，在外周血循环类TIL(cTIL)细胞的基础上负载靶向PD-L1的增强受体及CD19 CAR扩增因子，具有不限癌种、不限分期、不限肿瘤突变负荷的潜力和绝大多数肿瘤患者都适用的优势，且安全性和疗效较好。

　　15.毕诺济:BEN101

　　BEN101 注射液是专注于实体瘤领域的毕诺济(上海)生物技术有限公司自主研发的自体肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)注射液，属于过继细胞疗法 (ACT)，主要研究人群为晚期复发或转移性实体瘤(卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌和尿路上皮癌)。

　　小编有话说

　　目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

　　此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

　　综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性 T 细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。

　　参考文献

　　1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-linkstatic-melanoma

　　2.https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/6_Supplement/3605/740658/Abstract-3605-Phase-II-study-of-pembrolizumab-in

　　3.https://www.businesswire.com/news/home/20240409687216/en/Obsidian-Therapeutics-Presents-Positive-25-Week-Median-Study-Follow-Up-Safety-and-Efficacy-Data-from-First-in-Human-Study-of-OBX-115-in-Advanced-Melanoma-at-the-American-Association-for-Cancer-Research-Annual-Meeting

　　4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/

　　5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/

　　6.https://www.iovance.com/

　　7.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/

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