时间:2024-04-28 15:10 编辑:全球肿瘤医生网
靶向治疗抗癌新药研发迎来井喷期,横扫EGFR、KRAS、ALK、NTRK、CLDN18.2等靶点
近年来,不同于手术(切除病灶)、化疗(对微转移有效)、放疗(局部有效改善)等传统疗法的第四种疗法靶向治疗逐渐崛起,大大延长了癌症患者的生存期和生活质量。
那么,何谓靶向药物呢?是不是打靶呢?靶向治疗是针对出了问题的分子和基因进行治疗,这些基因改变通常是人体细胞发生癌变的原因。由于靶向治疗只瞄准癌细胞进行精确打击,因此不伤及其他无辜。换个方式比喻,靶向药物是根据靶点来设计的,像钥匙和锁一样,一把钥匙开一把锁,这就是靶向治疗。不同于放化疗,靶向治疗属于精准治疗,有靶点就可用相应的靶向药物,疗效比较可靠,有效率高,起效较快,通常一两周就能看到效果。
转眼间,2024年即将进入5月,癌症靶向治疗进展非常迅速,无论是国内外,均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用,涵盖多样癌种,更是横扫众多热门靶点ALK、NTRK、EGFR、KRAS G12C、Claudin 18.2等。今天,无癌家园小编就给大家介绍这些国内外掀起风暴的抗癌药。
热门靶点EGFR
与欧美人种不同的是,亚裔人群EGFR突变率高,有更多机会使用靶向治疗。全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起,而亚洲人群基本超过40%,比如中国非小细胞癌患者EGFR基因突变率约为50%。也正因此,EGFR-TKI被称之为上帝送给亚洲人的礼物。
一个基因会有多种不同类型的突变,EGFR突变也不例外,其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型,加起来可达90%,其他的罕见突变约占10%左右,其中EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins)就属于罕见突变范畴。
EGFR C797S
最常见的三级EGFR突变是EGFR C797S,发生于外显子20,占奥希替尼二线治疗耐药病例的10%~26% 。奥希替尼用于一线治疗时,C797S 突变发生率为7%,是仅次于MET增的第二常见耐药机制。对于顺式/反式C797S,第四代EGFR TKI、第三代联合第一代EGFR TKI可能有效。
EGFR ex20in
EGFR ex20in占EGFR突变的4%~12%,仅次于上述两大突变的EGFR突变第三大突变。值得一提的是,大约10%的携带EGFR ex20in非小细胞肺癌患者通常对EGFR-TKI具有更高的耐药性。这使得这一患者群体几乎没有有效的治疗选择。近两年,针对这一罕见靶点的国内外新药层出不穷,给各位癌友们带来了新的生存希望!
截止到目前EGFR ex20ins已经有12款药物,其中2021年FDA先后批准了两款专门针对EGFR20ins的靶向药上市,2023年国内批准两款款针对EGFR exon20ins的肺癌新药。
Rybrevant(Amivantamab,代号为JNJ6372)
2021年5月21日,FDA批准Rybrevant用于治疗EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者,这也是首款获批应用于治疗携带EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者的药物。
莫博替尼(Exkivity,Mobocertinib,TAK-788)
2021年9月16日,FDA正式批准Exkivity上市,用来治疗化疗后进展的EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,其一、二期临床研究的结果也在中国 药物评价中心接受审查,用于既往接受过至少一种全身性治疗的EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者。
2023年1月12日,肺癌创新治疗药物安卫力琥珀酸莫博赛替尼(以下简称莫博赛替尼)胶囊,获得国家药品监督管理局(NMPA)批准正式进入中国。
舒沃替尼
2023年8月23日,迪哲(江苏)医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片(商品名:舒沃哲)获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展,或不耐受含铂化疗,并且经检测确认存在表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者,成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期 NSCLC的国创新药。
如何尝试EGFR相关突变的抗癌新药
目前全球针对EGFR C797S、EGFR敏感突变(包含G719X、L861Q、S768I)、EGFR ex20ins的众多新药研发正在如火如荼地进行当中,如伏美替尼、IMT101、舒沃替尼、福沃替尼、CLN-081等!
想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至医学部初步评估病情。
钻石靶点NTRK
NTRK之所以被称为钻石基因,首先是因为它非常罕见,在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变,而一些罕见的癌症,比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌,存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次,针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著,接受治疗的患者通常都能快速起效,很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生,像钻石一样罕见又珍贵。
近60%患者肿瘤缩小或消失!拉罗替尼疗效惊艳,横扫24类癌种!
在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,拜耳公司公布了三项不同的拉罗替尼相关临床试验(摘要3141、9056、6091)的研究结果,展现了这款传奇广谱抗癌药带来的更多惊喜临床效果!
数据截至到2022年7月,在经过拉罗替尼治疗后,对24种肿瘤(n=180)的成人TRK融合癌症患者进行事后亚组分析,其中包括22例中枢神经系统(CNS)转移患者,结果显示,客观总有效率(ORR)为57%,即近乎60%的患者肿瘤体积减小超过30%,29例患者获得了完全缓解(CR),完全缓解率为16%。
在可评估的 CNS 转移患者 (n=22) 中,客观缓解率高为 68% 。在所有患者中,中位随访时间为 32.3 个月,中位缓解时间为 1.8 个月,中位缓解持续时间 (DoR) 为 43.3 个月,近乎4年。
4年生存率达64%!横扫25类癌种的拉罗替尼成人儿童均可用
2022年的ASCO会议上公布了拉罗替尼治疗 NTRK 基因融合肿瘤患者中的长期疗效和安全性,涵盖25类不同肿瘤类型的260例NTRK融合患者中的244例可评估成人和儿童患者进行了延长随访分析(截止日期为2021年7月20日)。
入组患者罹患25类不同的肿瘤类型,常见的癌种包括软组织肉瘤(46%;婴儿纤维肉瘤:19%,其他肉瘤:27%),甲状腺癌(12%),肺癌(9%)、唾液腺癌(10%)和结直肠癌(6%),其余癌种见下图。
各肿瘤类型的患者比例
其中初治患者占27%,既往接受1次全身治疗的患者占28%,接受过2次的患者占45%;其中46%的患者携带NTRK1基因融合突变,NTRK2为3%,NTRK3为51%。
所有患者经IRC评估后,客观缓解率为69%,26%的患者达到完全缓解(包含5%病理学完全缓解)。18例基线伴脑转移患者中,客观缓解率为83%。157例成人患者的客观缓解率为64%,中位缓解持续时间为41.7个月,中位随访时间为28.5个月。拉罗替尼对各肿瘤类型均有效。
所有患者中位缓解持续时间为32.9个月,中位无进展生存期29.4个月。随访32.2个月时,中位总生存期未达到,48个月(4年)的总生存率为64%!
患者接受拉罗替尼治疗后,没有出现新的或非预期的治疗相关不良事件(TRAEs),本次随访时间比之前的报道更长,有83例(34%)患者接受拉罗替尼治疗时间超过24个月。
如何尝试NTRK抑制剂及其他抗癌新药
除了拉罗替尼外,目前无癌家园正在展开的关于NTRK抑制剂的临床研究还有很多,例如TQB3811、XZP-5955及VC004等药物等。
想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至医学部初步评估病情。
钉子户靶点KRAS
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约30%的肿瘤都存在KRAS突变,包括90%的胰腺癌,30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。
而在KRAS突变中,又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。过去30多年来,针对KRAS突变肿瘤药物的研发探索就从未停止。
直到2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib,AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药,也称为科学人员突破KRAS不可成药的里程碑!
紧接着,2022年12月12日,美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。
客观缓解率70%!国产KRAS新药JAB-21822获批突破性疗法!
2022年12月16日,加科思发布公告称,公司自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定,用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。
图源CDE官网
图源CDE官网
JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明,其可单独使用,治疗含KRAS G12C突变的实体瘤,同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后,联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。
JAB-21822研究进度(图源加科思官网)
在2022年ASCO大会上,加科思公布的1期临床数据显示,截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例,客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中,客观缓解率为66.7%(8/12),疾病控制率为100%(12/12)。此外,JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。
在KRAS G12C突变的实体瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有显著有效性。
目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中
想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
热门靶点Claudin18.2
近年来,Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点,单抗、双抗、ADC(抗体偶联药物)和CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)轮番上阵,好不精彩。
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员,位于细胞膜表面,正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞,但在病理状态下,Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调,包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外,CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中,因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现,目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款,多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。
83.3%患者肿瘤消退!国产实体瘤CAR-T疗法CT041闪耀国际台
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞,CT041从2019年首次亮相就惊艳世界,其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。2022年5月9日,科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上,这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究!
研究数据显示
1. 对于初步疗效,在37例患者中,36例患者具有可测量的靶病灶;其中,30例(83.3%)患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率(ORR)为48.6%,疾病控制率(DCR)为73.0%,中位无进展生存期(PFS)为3.7个月,6个月时的总生存(OS)率为80.1%。
所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%,疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月,6个月的OS率为81.2%。
2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者:客观缓解率为61.1%,疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月,6个月的持续缓解率(DOR)为57.1%。
CT041招募胃癌患者:
(靶点要求:Claudin 18.2阳性,HER2阴性)
1.年龄在18~75岁,男女均可;
2.经病理确诊的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者,且接受至少二线治疗失败;
3.存在可测量肿瘤病灶;
4.ECOG体力状态评分0~1分
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
除了胃癌外,目前还急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!
钻石突变ALK
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的,因为针对ALK的靶向药有效率超高,副作用不大,一不注意肿瘤就给吃没了。肺癌中的ALK基因融合突变,大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌,患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者,使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼,5年生存率都超过了60%。因此,ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为钻石突变。
中国人群肺腺癌ALK融合阳性率为5.1%,而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。对于非小细胞肺癌来说,年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变。
强势登陆中国!两款疗效爆表的肺癌ALK抑制剂在国内获批
2022年3月24日,布格替尼(安伯瑞,Brigatinib,又名布加替尼)获国家药监局批准上市,用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。
布格替尼曾在2017年4月28日获美国FDA批准上市,用于治疗对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。2020年5月22日,FDA再次批准布格替尼一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的成人患者。
2022年4月28日,辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼(又名劳拉替尼)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌。这也是国内首款获批的第三代ALK 抑制剂。
目前无癌家园有多款针对ALK突变的靶向药正在招募中!
想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
小编有话说
对于不同基因突变或不同类型的肺癌,都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗,可以达到很好的疗效。对于晚期的患者,也同样应该接受规范化的正规治疗,这样不仅可以延长生命,而且还可以达到提高生活质量的目的。此外,
所以确诊为是恶性肿瘤后,一定要带上所有的检查结果,去肿瘤专科医院进行会诊,请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案,这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复,重新拥抱健康!
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