TIL疗法打破乳腺癌、肺癌等生存困境,缓解率超80%

　　TIL疗法打破乳腺癌、肺癌等生存困境,缓解率超80%

　　TIL细胞(即肿瘤浸润淋巴细胞)是隐藏在自身肿瘤组织中的免疫敢死队，可杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏，精准识别并持续杀伤癌细胞。

　　虽然TIL细胞不应成为确定癌症患者是否适合减量治疗的唯一生物标志物。但近期多项研究数据显示，在部分患者群体中(如早期HER2阳性乳腺癌、早期三阴性乳腺癌等)，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的水平与患者的生存状况紧密相关。

　　探寻TIL与癌症患者生存率的奇妙关系

　　十年随访发现:早期HER2阳性乳腺癌患者TIL水平越高,长期生存机会越大

　　在2024欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，公布的3期ShortHER临床试验(NCT00629278)数据，支持TIL作为该患者群体预后标志物的证据。

　　本次研究共入组1254例早期HER2阳性乳腺癌患者，在中位随访9.02年(范围9.00~9.04)的时间里，TIL增加不仅与远处无病生存(DDFS)改善显著相关，还与总生存期(OS)改善显著相关。

　　1、TIL与DDFS：该研究显示，TIL增加1%可使远处无病生存(DDFS)的风险降低3%(HR，0.97;95%CI，0.96-0.99;P=0.001)，并使死亡风险降低2%(HR，0.98;95%CI，0.96-1.00;P=0.016)。

　　2、TIL与OS：该研究显示，TIL50%的患者十年内的总生存(OS)率高达98.1%，而TIL50%的患者OS率仅为88.8%(详见下表)，这也意味着TIL水平高的患者，获得长期生存的机会也更大。

　　▲数据源自ESMO，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　总之，上述结果进一步证实了TIL在HER2阳性早期乳腺癌中的预后价值，这是首次在临床试验中证明TIL可以预测早期HER2阳性乳腺癌患者的总生存期(OS)!

　　未接受化疗/仅接受局部区域化疗的早期三阴性乳腺癌患者,TIL丰度与生存率密切相关

　　发表在权威医学期刊《美国医学会杂志(JAMA)》上的一项研究显示，对1966名未接受辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者进行了长达中位18年的随访，结果发现，乳腺癌组织中TIL丰度较高的患者，生存率明显较高。

　　这些患者的中位年龄为56岁(IQR,39-71)，其中55%为I期TNBC。经过5年的随访，结果显示：TIL水平50%的患者生存率为90%，而TIL水平30%的患者的生存率仅为72%。其中，在I期TNBC患者中，5年无远处复发生存率(DRFS)为94%(TIL水平50%) vs 78%(TIL水平30%);总生存率为95%(TIL水平50%) vs 82%(TIL水平30%)，详见下图。

　　▼三阴性乳腺癌I期患者T1亚期总生存率(不论分期)

　　▲图源JAMA Network，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　总之，上述结果表明，乳腺组织TIL丰度是三阴性乳腺癌(TNBC)患者的预后因素之一。对于仅接受局部区域治疗的早期TNBC患者，乳腺癌组织中较高的TIL水平与生存率提高相关。

　　TIL细胞:藏在患者肿瘤组织中的抗癌生力军

　　肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)即TIL细胞，是从癌症患者自身的肿瘤组织中，利用DNA测序技术采集的肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，它主要由肿瘤抗原特异性 T 淋巴细胞和它的前体细胞构成，既可识别并破坏肿瘤细胞，还可动员免疫细胞来对抗肿瘤，相当于深藏在敌军内部的免疫细胞敢死队，回输到患者体内后，可精准识别并发挥强大的抗肿瘤作用。

　　据统计，超60%从肿瘤组织中分离出的免疫细胞，可识别肿瘤;而从血液中分离出的免疫细胞，则仅有不到0.5%可识别肿瘤，这使得TIL细胞具有更为优越的肿瘤病灶浸润能力。

　　中国患者如何寻求TIL细胞疗法帮助

　　好消息是，目前我国正有多款TILs疗法的临床试验正在招募中，主要针对乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、肾癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、尿路上皮癌、妇科肿瘤(如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌)等多款实体瘤。

　　想寻求TIL疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期病理报告、影像学检查报告等资料，提交至医学部，进行初步评估!

　　TIL疗法精准打击肺癌、妇科肿瘤、黑色素瘤等多款实体瘤

　　多年研究发现，TIL疗法在控制癌症进展及治疗中，发挥了重要作用，并在治疗黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、妇科肿瘤(包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌)等多款实体瘤的早期研究中，取得了积极的效果。

　　TIL疗法-晚期妇科肿瘤的强大杀伤武器,病变完全缓解长达17个月

　　宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是全球女性中第四、第六和第八大常见恶性肿瘤。虽然手术和化疗的初始治疗通常有较高的缓解率，但许多患者会出现复发。而肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)为妇科肿瘤患者带来了新的希望，近期研究人员利用一款改良版的TIL治疗方案(低剂量环磷酰胺淋巴细胞清除+TIL输注，不进行静脉注射IL-2)，让一位复发性宫颈癌膀胱转移患者获得持久完全缓解(CR)，该临床研究(NCT04766320)数据同步发表在《BMC medicine》上。

　　该研究共入组14例可评估疗效的晚期妇科肿瘤患者，包括卵巢癌(6例)、宫颈癌(5例)、子宫内膜癌(2例)、腹膜癌(1例)，患者中位年龄为51.5岁(范围33-65岁)。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院进行TIL培养，结果显示如下：

　　1、疾病控制率(DCR)：DCR高达71%(10/14，95%CI45.488.3)。

　　2、客观缓解率(ORR)：研究者评估的ORR为36%，其中3例(21%)完全缓解(CR)，2例(14%)部分缓解(PR)，5例(36%)患者病情稳定(SD)。三例完全缓解分别持续了19.5、15.4和5.2个月，详见下图。

　　▲图源BMC，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　案例分析

　　值得一提的是，其中1例获得部分缓解(PR)的患者(患者04)，一处病变保持完全缓解达17个月，而另一处小的非靶病变在TIL输注1个月后进展，输注7个月后通过手术切除，至今仍保持临床缓解(详见下图)。

　　▼04号患者随访期间靶病变的MRI图像

　　▲图源BMC，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　综上，改良的TIL治疗方案无需静脉注射IL-2即可存活和增殖，对晚期妇科癌症患者显示出强大的疗效，且安全性可控。

　　转移性黑色素瘤TIL-ACT治疗3年后,全身转移病灶明显减少

　　《癌症免疫学杂志》近期报道了一项应用TIL-ACT(离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法)，治疗黑色素瘤的1期临床研究(NCT03475134)。该研究共入组13例转移性黑色素瘤患者，中位随访时间为45.4个月。

　　结果显示：13例患者中，4例患者达到了部分缓解(PR)，2例幸运地获得了持续完全缓解(CR)，另3例达到病情稳定(SD)，中位总生存期(OS)为8.8个月，中位无进展生存期(PFS)5.6个月。

　　案例分析

　　下图展示了一位患者(患者03)在TIL-ACT治疗前、治疗3年后的PET-CT对比图像，显然在TIL-ACT后，患者全身转移病灶明显减少。

　　▲图源Science Immunology，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　转移性非小细胞肺癌患者也有春天,TIL回输后部分缓解率高达81%

　　全球知名期刊《癌症探索(Cancer Discov)》杂志，曾报道了一项应用自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法-Lifileucel(LN-145)，治疗非小细胞肺癌的2期临床研究。该研究共入组28例既往接受过大量治疗的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，患者中位年龄为 61 岁(范围：40-74 岁)，入组接受Lifileucel[属于一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法]治疗。

　　结果显示：在Lifileucel输注后6周(1.5个月)的首次疗效评估中，6名确认有反应的患者中有4名(66.7%)获得了反应，客观缓解率(ORR)达到21.4%(6次缓解)(n=28)。这也意味着，既往对治疗有抵抗的转移性非小细胞肺癌患者，有了新的希望和选择!

　　案例分析

　　值得一提的是，其中一位41岁确诊为IV期肺黏液腺癌的男性患者，在TIL治疗3个月后，获得部分缓解(PR)。该患者治疗前后CT对比显示，反应持续时间分别为1.1+(TIL回输前)、26.2+个月(TIL回输6周后)。并最终在TIL输注后12周，获得部分缓解(PR)，根据RECISTv1.1标准，PR率为81%。(详见下图)。

　　▲图源Cancer Discov，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　小编寄语

　　TIL细胞疗法自1988年初次尝试用于临床以来，已走过30多年的发展历程，今年更是迎来了首款TIL产品获批上市的好消息，为实体瘤患者带来了新的曙光!

　　值得欣慰的是，近年来我国也紧随美国的脚步，在美国肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，改良出了我国自研的TILs疗法，大大提升了TIL细胞的自我扩增及克服肿瘤微环境的能力。

　　更大的好消息是目前已有多款TIL细胞治疗实体瘤的临床研究正式获批，包括但不限于肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、胆道肿瘤等。对此感兴趣的病友，可将治疗经历、近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Dieci M V,et al.239MO TILs and overall survival (OS) in HER2+ early breast cancer (eBC): 10-year (yr) updated analysis of the ShortHER trial[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S313.

　　https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)01701-0/fulltext

　　[2]Leon-Ferre R A,et al.Tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer[J]. JAMA, 2024, 331(13): 1135-1144.

　　https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2816923

　　[3]Guo J,et al.IL-2-free tumor-infiltrating lymphocyte therapy with PD-1 blockade demonstrates potent efficacy in advanced gynecologic cancer[J]. BMC medicine, 2024, 22(1): 207.

　　https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-024-03420-0

　　[4]Barras D,et al.Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadg7995.

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adg7995

　　[5]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.

　　https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1

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