【临床招募】抗PDL-1抗体（MPDL3280A）相较多西他赛对非小细胞肺癌患者的疗效和安全性临床试验

MPDL3280A是罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，本试验的适应症是含铂类化疗治疗失败的非小细胞肺癌。

2. 试验目的

在含铂类方案治疗期间或治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，描述MPDL3280A相比多西他赛在总生存期、抗肿瘤效应改善方面的疗效特征及药代动力学特征，评估MPDL3280A较多西他赛的安全性和耐受性、抗治疗抗体的发生率、出现患者报告的肺癌症状的恶化时间。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： 其他

设计类型： 平行分组（试验组：MPDL3280A，对照组：多西他赛）

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心

试验人数： 总体563人，中国450人

4. 入选标准

1 签署知情同意书

2 有遵守研究方案的能力

3 年龄大于或等于18岁

4 组织学证实目前为局部晚期或转移性（即，不符合根治性放化疗标准的ⅢB期、Ⅳ期或复发性）NSCLC（按照UICC/AJCC分期系统第7版；Detterbeck etal.2009）；病理学特征可以来自较早期NSCLC采集的肿瘤样本，但必须足以确诊患者疾病的组织学分类（鳞癌或非鳞癌）

5 在入选研究前，为集中检测并确定可评估PD-L1和EGFR 突变状态，患者需有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本（首选），或至少15张未染色切片，以及相关的病理报告；非鳞状NSCLC患者研究入选研究前需至少提供15张未染色切片。鳞状NSCLC患者，基线时仅有少于15张未染色切片的的经与医学监查员讨论同意后才有可能合格入选。

6 既往针对局部晚期、无法手术切除/不能手术或转移性NSCLC，进行了含铂化疗方案治疗，治疗期间或治疗后出现疾病进展，或含铂的辅助化疗和/或新辅助化疗或无进展生存为目的的联合治疗（如放化疗）后6月内疾病复发。

7 按RECIST v1.1定义，有可测量病灶

8 ECOG体能状态评分为0或1

9 预期生存时间大于或等于12周

10 按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成

11 ANC大于或等于1.5*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得进行过粒细胞集落刺激因子支持治疗）

12 WBC计数大于2.5*109/L和小于15*109/L

13 淋巴细胞计数大于或等于0.5*109/L

14 血清白蛋白大于或等于2.5 g/dL

15 血小板计数大于或等于100*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得有输血史）

16 血红蛋白大于或等于9.0 g/dL；为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。

17 肝功能达到以下任一条标准：AST或ALT小于或等于2.5*正常上限（ULN），同时碱性磷酸酶小于或等于2.5*ULN；或AST和ALT小于或等于1.5*ULN，同时碱性磷酸酶大于2.5*ULN

18 血清胆红素小于或等于1.0*ULN；已知患有Gilbert病的患者，血清胆红素水平小于或等于3*ULN可以入选。

19 INR和aPTT小于或等于1.5*ULN；这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，在随机分配前，应已接受过至少1周的稳定剂量。

20 肌酐清除率大于或等于30 mL/min。可采用Cockcroft-Gault公式，慢性肾脏病流行病学合作研究公式,或肾脏病饮食改良公式计算肌酐清除率。注：不需要采集24小时尿液，但允许采集。

21 对于有生育能力的女性患者，以及性伴侣为有生育能力女性的男性患者，需同意（患者和/或其性伴侣）使用高效避孕措施（即，当坚持和正确使用时，失败率较低[每年？1%]的避孕措施），并持续使用避孕措施直至MPDL3280A末次给药后3个月。此类方法包括：联合激素避孕方法（含雌激素和孕酮药）、仅含孕酮的抑制排卵的激素避孕药联合其他含有杀精剂的屏障法、宫内节育器（IUD）：宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵管结扎、性伴侣输精管结扎（基于整个研究过程中只有一个性伴侣的理解上）和禁欲。

22 因与研究药物之间的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕措施联合使用。对于参见本临床试验的男性患者，如果其伴侣有生育能力，也同样适用本规定。男性患者必须始终使用避孕套，本研究期间以及MPDL3280A末次用药后至少90天内避免捐精。

23 未绝经（非治疗诱导性闭经大于或等于12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受分配的治疗前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。

24 除脱发外，患者既往治疗的所有急性毒性反应必须已恢复（即改善至1级或更佳）。

5. 排除标准

1 筛选期和既往影像学评估中，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的CNS转移癌；对于具有无症状CNS转移癌病史且接受过治疗的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外可测量的疾病；允许仅有小脑幕上的转移（即无中脑、脑桥、小脑、延髓或脊髓转移）；无颅内出血史；目前无需用于CNS疾病的糖皮质激素治疗；允许稳定剂量的抗癫痫治疗；在第1周期第1天前7天内未行立体定向放射治疗，或前14天内未行全脑放射治疗；在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学研究期间，无期中进展的证据；注患者如果在筛查扫描时检测到新的无症状CNS转移，那么必须接受放射治疗和/或中枢神经系统转移灶手术。经过治疗，如果满足其他入选标准，这些患者不需要额外脑部扫描即可进入试验

2 未接受手术和（或）放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定大于或等于2周

3 软脑膜疾病

4 未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水

5 未控制的肿瘤相关疼痛：需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案；适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经）应在入选前完成治疗；无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部-区域治疗

6 未控制的高钙血症（大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN），或需要继续双磷酸盐治疗或denosumab治疗的症状性高钙血症：仅为防止骨骼事件而接受双磷酸盐治疗或denosumab治疗，且无临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究；入选前接受denosumab治疗的患者，必须同意且可以在进入研究后停用denosumab治疗，改用双磷酸盐替代

7 随机前5年内有除 NSCLC外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计、且经治疗可预期痊愈的恶性肿瘤除外（如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、接受根治性治疗的局限性前列腺癌、根治性手术治疗的导管原位癌）

8 妊娠期或哺乳期妇女

9 有证据显示存在未控制的重大合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果的解读，包括严重肝脏疾病（如肝硬化、未控制的重大癫痫疾病，或上腔静脉综合征）

10 有临床意义的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机前3月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛：已知左心室射血分数（LVEF）小于40%的患者将被排除；已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或LVEF小于50%的患者，必须接受稳定的治疗方案治疗，并按治疗医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家

11 随机前4周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎

12 随机前2周内接受过口服或IV抗生素治疗；预防性使用抗生素的患者可入选本项研究（如为预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病而使用抗生素）

13 随机前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）

14 患者不能理解本地语言版的EORTC QLQ-C30和QLQ LC13问卷

15 既往接受过多西他赛治疗

16 既往多西他赛严重过敏史，或其他含聚山梨醇酯80药物严重过敏史

17 按NCI CTC AE v4.0标准，分类为大于或等于2级及以上的周围神经病变

18 无法停止使用强CYP3A4抑制剂，包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑等

19 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应性、过敏反应或其他超敏反应病史

20 已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的生物药物产品或MPDL3280A制剂任何成分超敏或过敏

21 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等；正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究；正在接受稳定的胰岛素方案，血糖得以控制的1型糖尿病患者可参与本项研究

22 既往接受过同种异体骨髓移植或接受过实体器官移植的患者

23 已从其他临床研究中获得肿瘤PD-L1表达状态（例如，在进入抗PD-1或抗PD-L1抗体研究的筛选期间，测得PD L1表达状态但PD-L1状态不符合入选资格的患者从本研究中排除）

24 有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物诱导性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据；允许放疗区域存在放射性肺炎（纤维化）

25 HIV检测结果阳性

26 活动性乙型肝炎（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎患者；既往HBV感染或HBV感染已无进展生存（定义为HBsAg检测结果阴性和乙肝病毒核心抗原抗体[抗-HBc]检测结果阳性）的患者可入选本研究；对于HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的聚合酶链反应检测结果为阴性时才可入本研究

27 活动性肺结核

28 随机分组前4周内注射过活化减毒疫苗的患者，或预计研究期间需要使用活化减毒疫苗的患者

29 既往接受过CD137激动剂、抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗

30 随机前4周内或药物5个半衰期内（以短者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）

31 随机前2周内，接受过全身性糖皮质激素或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物：对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次性剂量的地塞米松），经研究者与医学监查员协商，并经医学监查员批准后，可入选本研究；允许使用吸入性糖皮质激素和盐皮质激素（如氟氢可的松）。出现肾上腺皮质功能不全时，允许使用低剂量补充皮质激素

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   6. 研究者信息

   
   

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