【天然药物】安卓奎诺尔

癌症中约有30%的比例其Ras基因是有变异的。标靶药安卓奎诺尔是从天然菌类萃取出小分子化合物，是全球无毒副作用的抗癌分子。与市面合成的药物不用，可针对RAS基因，标靶药抑制癌细胞内特定酵素的活性，使酵素无法对RAS进行修饰作用，可间接抑制RAS蛋白的活性 ，同时抑制癌细胞生长。在一期临床试验中发现，晚期RAS基因突变的肺癌患者在连续口服药 物三个月后，癌细胞缩小近6成。

RAS基因标靶药安卓健第二期临床试验将由全球最着名的美国 Johns Hopkins医学中心肿瘤科开展，在美国FDA的II期临床，目前已经完成病例的入组，预计非小细胞肺癌适应症将在2016年在全球获批上市，而胰腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺 癌、食道癌等适应症将在2017年在全球获批上市。

安卓奎诺尔Antroquinonol 简介

Antroquinonol（安卓奎诺尔）是以专属发酵方法所培育之珍贵牛樟芝，萃取纯化出单一小分子，发表综合型讯息阻断的抗癌药物，已被认定为细胞能量感应器调整细胞适应环境或营养的压力，当能量需要被刺激产生时，AMPK的活化作用将导致细胞内的能量降低，并进一步储存细胞内的能量同化现象。 　

　Antroquinonol (安卓奎诺尔)目前已取得美国包含成分、抑制癌细胞、抑制B型肝炎、护肝、自体免疫调节及抗疲劳等8项专利，并已陆续申请超过全球包含欧洲各国、日本、韩国、大陆等103国专利，以台湾独有之珍贵菌种萃取纯化单一小分子化合物，搭配台湾领先生技技术，台湾之光，为全球癌症治疗写下新里程。

适合患者：

所有ras基因突变的癌症患者；

Ras基因突变，已接受治疗，需要预防复发的患者　

药物应用范围：

安卓奎诺尔(Antroquinonol)是一个广效性治疗癌症新药，

应用在治疗肝癌、肺癌、腺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌、骨髓癌、皮肤癌等癌症及其转移自体免疫疾病：红斑性狼疮、类风湿关节炎、过敏、肝功能免疫不全、僵直性关节炎等。

任何阶段都可以有效抑制，癌病于1~3 期 ，第四期及转移，先抑制转移情况，再对病源长期治疗

安卓健是由牛樟芝分离的天然有机化合物，除安卓健外，其他或野生是不是也有这一成份？又有何区别？

菌株无论是野生采集或改良而来，都是属牛樟芝，但经过证明，野生子实体有微量的安卓健，但因数量太少，小于千分之一，所以一直未能被发现及鉴定，直到安卓健研发团队发现确认后比对，才确知野生子实体有微量存在，如果要通过采集分离，每公斤成本为50万元，只能分离千分之0.5，每克成本为100万元，富豪也吃不起。至于其他厂商的产品，完全无该化合物存在，也就是说没有治疗癌症的活性存在。那如何去比较？

安卓健已被申请84国全球专利，所以任何一家企业宣称有安卓健均是非法的。没有经试验证实的数据，不能相信，也会造成断送宝贵的治疗时机及机会，医药专业非一朝一夕可以完成，要靠数百位的专家共同完成，所以智慧财产是要尊重及维护的，也是要负责任的，家家都有台湾国宝牛樟芝，但非家家都能做药。

安卓健已进行研究及历史使用数据可证实，安卓健可以解决下列50 年以来未能解决的问题：

①可以抑制癌症转移。

②有完全无进展生存的效果，Adenocarcinoma（ 腺癌）有60%以上无进展生存经验，肝癌，肺癌，胆囊癌，多发性骨髓癌，前列腺癌均有无进展生存案例。

③对骨髓转移有效，同时抑制疼痛。

④没有抗药性，可长期治疗及防止复发。

⑤没有系统性毒性及没有明显的副作用。

　安卓奎诺尔作用机制编辑 Mechanism of Action（作用机制） 　　 　　Mode of AMPKmTOR Action（AMPKmTOR作用模式） 　　Antroquinonol在癌症治疗上所扮演的角色 　　

研究发现，Antroquinonol能有效的抑制癌细胞的转移并启动癌细胞的程序性凋亡(apoptosis)和自噬作用(autophagy)，进而杀死癌细胞。Antroquinonol在癌细胞里所扮演的角色为蛋白质脂肪酸转移酵素抑制剂(protein farnesyltransferase inhibitor， FTI)，藉由抑制蛋白质脂肪酸转移酵素的活性，间接的抑制主导癌细胞增生的重要讯息传递上游因子：Ras，开启癌细胞走向死亡的途径。 　

　在细胞的讯息传递路径上，Ras主要为活化控制基因转录(transcription)的激酶(kinase)，从而调节细胞的增生与分化。Ras基因的点突变(point mutation)通常导致癌细胞的过度活化，使得细胞不正常的增生与转移；在多数的恶性肿瘤中均有发现有Ras点突变的现象，诸如：胰腺癌(90%)、结肠癌（50%）、肺癌（30%）、甲状腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、某些类型的白血病（leukemia）。Ras的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，这一过程需要一系列的转译后修饰作用(post-translational modification)，包括： 　

(1) 在Ras蛋白质的羧基端(carboxyl-terminal)高度保留的CAAX motif中之半胱氨酸(cysteine)进行蛋白质异戊二酰化(protein prenylation)；

(2)以蛋白质酵素移除CAAX motif中之AAX胺基酸片段； 　

(3)以及脂肪酸修饰作用(palmitoylation)等。

而蛋白质脂肪酸转移酵素参与Ras转译后修饰作用的第一步骤，亦即蛋白质异戊二酰化，Antroquinonol即扮演此一酵素之抑制剂，间接的抑制Ras的活性，达到抑制癌细胞生长与分化的目的。 　　

在探讨Antroquinonol诱导癌细胞走向死亡的讯号传递路径中，研究结果指出：Antroquinonol藉由抑制Ras的活性，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K的表现量与降低Akt的磷酸化程度；以及活化AMPK促使TSC1/TSC2结合更紧密，大大的降低mTORC1的活性，开启癌细胞的自噬作用机制；Antroquinonol亦活化MEK1/ERK1/2的路径，此一路径亦会加乘癌细胞的自噬作用机制；另外，Antroquinonol亦会使粒线体(mitochondrion)不稳定，降低Bcl-2、Bcl-XL与MCl-1的蛋白质量，此现象能诱发癌细胞走向程序性凋亡的路径。Antroquinonol能同时诱导癌细胞启动自噬作用与程序性凋亡的机制，实验室的细胞毒性测试亦指出Antroquinonol对多数的癌细胞(脑癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、直肠癌、摄护腺癌与膀胱癌等)都有毒杀效果，所以，Antroquinonol有机会成为主力的临床癌症用药。 　

　 Antroquinonol在抗发炎反应上所扮演的角色 　　

发炎反应(Inflammation)大致上可分为急性发炎与慢性发炎，急性发炎反应为免疫系统在组织受伤或受微生物侵入时，所产生的局部保护反应，一般具有红、肿、热、痛之典型特征，引起微血管扩张、血?加速、血管通透性增加及白血球迁移(migrate)至发炎部位，进而吞噬或稀释病原体及受伤组织。慢性发炎反应在现今的文明病中普遍存在，像是心肌梗塞、糖尿病、阿兹海默氏症、癌症、过敏性及自体免疫疾病等。此类的发炎反应患者通常不易察觉，但长年下来可能导致发炎的组织或器官衰竭而丧失功能，造成不能挽回的遗憾。 　

近年来的研究指出，Antroquinonol在抑制肝细胞发炎以及红斑性狼疮肾炎的老鼠模式下皆能有效的抑制发炎反应，而Antroquinonol主导的细胞抗发炎机制为： 　　

(1)抑制细胞核转录因子(Nuclear Factor - Kappa B， NF-kB)的活性，进而抑制炎性细胞激素(pro-inflammatory cytokine)的分泌，如：TNF-a， IL-1， IL-6等； 　　

(2)转录调控因子Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2)的表现量增加，进而促使抗氧化酵素基因大量表现，如：第一型血色素氧化酵素HO-1(Hemeoxygenase 1)等，以降低因发炎导致的细胞氧化压力； 　　

(3)开启自噬作用机制，并有效的清除因发炎导致的细胞内破损的粒线体与胞器，以及快速清除因破损的粒线体与胞器引发的细胞内自由基的堆积与升高的氧化压力。 　　

由于Antroquinonol在细胞的模式下对正常的细胞并无毒杀效果，而在动物的毒理试验下亦无明显的毒性反应，因此，长期的服用Antroquinonol是急性与慢性发炎的患者治疗与预防发炎反应的契机。

　安卓奎诺尔治疗机制

Ras蛋白定位于细胞膜内侧，为GTP/GDP结合蛋白，通过GTP与GDP的相互转化来调节信号通路的传递。

Ras信号通过调控下游分子mTOR，在调控细胞生长方面起着关键作用。当Ras发生突变，将持续地激活下游信号，并最终激活蛋白激酶mTOR，导致癌症发生

Ras的上游酶，直接影响Ras表达；

FTase参与Ras 转译后修饰作用的第一步骤，亦即蛋白质异戊二酰化；

其天然底物为法尼基焦磷酸（FPP）

1AQN与FPP的分子具有一个相似结构

法尼基焦磷酸 (FPP)

安卓奎诺尔（AQN）

分子对接分析显示：

AQN类异戊二烯基团结合在法尼基转移酶的疏水腔上；

与该酶的天然底物法尼基焦磷酸（FPP）相似

AQN籍由和FPP竞争与FTase的结合后

抑制FTase将FPP键盘结合至Ras蛋白质的羧基端CAAX motif中之半胱氨酸上；

从而抑制蛋白质异戊二酰化的进行；

抑制Ras的活性，达到抑制癌细胞的生长与分化的目的。

通过抑制Ras的活性，进而抑制PI3K的表现量和降低 Akt 的磷酸化程度。

以及活化AMPK促使TSC1/TSC2结合更紧密，进而大大地降低mTORC1的活性，开启癌细胞的自噬机制。

同时会活化MERK1/ERK1/2的路径，促进癌细胞的自噬作用机制。

同时降低Bcl-2、Bcl-XL与MCI-1的蛋白质量，线粒体不稳定， 使癌细胞发生程序性凋

对NSCLC：改变PI3K/mTOR蛋白质

研究者分别对H661, H441和A549细胞系使用各两个剂量的AQN和紫杉醇，并设立空白对照组。Western探针检测发现AQN下调Bcl2蛋白的表达，这标明AQN降低了PI3K和mTOR蛋白水平，但没有改变促凋亡和抗凋亡蛋白。

发布者认为AQN可能成为肺癌化疗新药，并首次发布了这一观点。

该研究认为AQN可用于紫杉醇耐药NSCLC

研究者分别对H661, H441和A549细胞系使用各两个剂量的AQN和紫杉醇，并设立空白对照组。试验证实了AQN在NSCLC细胞中的抗癌疗效，甚至对于紫杉醇耐药的NSCLC细胞同样表现出疗效。

发布者认为AQN可能成为肺癌治疗新药，并于2011年首次发布了这一观点。

对胰腺癌：抑制PI3K/Akt/mTOR通路

AQN抑制磷酸化Akt的激酶活性的关键部位Akt磷酸化丝氨酸473，阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）磷酸化丝氨酸2448。一些与mTOR/p70S6K/ 4E-BP1信号级联放大有关的通路也对结果有影响。

发布者认为AQN通过抑制PI3K/ Akt / mTOR通路诱导人胰腺癌的抗癌活性，进而下调细胞周期调控。

原发性肝癌：激活AMPK和抑制mTOR通路

用Western探针分别检测了HepG2细胞不接受AQN和接受AQN治疗0.5、1和2小时后的蛋白表达，显示AQN有效抑制p-mTOR表达；

发布者认为，AQN对肝癌的抗癌活性通过激活AMPK和抑制mTOR通路导致细胞转化的抑制、细胞周期G1阻滞和随后的细胞凋亡。

　安卓奎诺尔临床疗效

已提交FDA新药申请审查：药理学数据、疗效以及安全性基础研究

AQN可用于结直肠癌单药或联合化疗

药效试验：AQN有效抑制肺腺癌生长

药效试验：AQN有效抑制大细胞癌生长

药效试验：AQN有效抑制乳腺癌生长

药效试验：AQN可缓解癌症引起的骨疼痛

AQN可抑制乳腺癌和前列腺癌骨转移

人体服用安全性试验：90天食用完全没有影响受试者的生化检查值

90天重复剂量试验：一般正常健康者每天口服6粒AQN，早晚各服用3粒，连续90天。结论：31位健康受试者，90天食用基本没有影响受试者的生化检查值，其中TG有明显下降（p=00029）。

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