2016年10月肺癌研究领域突破进展

2016年10月7日至11日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2016）年会在丹麦首都哥本哈根召开 2016年10月25日FDA批准了Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

10月份肺癌治疗领域到底有哪些突破进展，你不容错过。

2016ESMO会议报道的第一项Keytruda一线治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的三期临床试验KEYNOTE-024的临床研究中，研究者对比了Keytruda与含铂双药化疗治疗的疗效。该试验共入组305例进展期非小细胞肺癌患者，患者入组前都未接受治疗并且肺癌组织活检未发现EGFR或ALK的突变，但是PD-L1表达都较高，大于50%。患者分为两组，分别接受标准的一线含铂两药化疗（151例患者）以及PD-1抑制药物Keryruda（154例患者）。最终显示，Keytruda单独用药的患者临床获益要优于含铂两药化疗。初级研究终点无进展生存期PFS分别为10.3 个月与6个月，提高了4个月；次级研究终点即两组在6个月时候总生存率OS分别为80%和72%，1年生存率为70%和54%。Keytruda治疗组的死亡风险显著下降达40%，尽管一半的化疗组患者在出现进展后也改用了Keytruda，导致有一定的交叉影响，但是这一治疗优势仍然十分瞩目。除了对生存时间的影响，Keytruda用药后患者的客观应答率也显著高于化疗，分别为45% 和28%，相应地，反应持续时间在Keytruda组中未达到，而化疗组只有6.3个

而在短短不到一个月之后，FDA就批准了Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。用法为固定剂量200mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。

2、肺癌二线治疗，PD-L1抑制剂Atezolizumab再传捷报

PD-L1抑制剂Atezolizumab在肺癌中的第一个三期临床试验OAK显示，Atezolizumab二线用药对比标准化疗多西他赛治疗非小细胞肺癌获得了显著的生存期获益。PD-L1抑制剂是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抑制剂相同，PD-L1抑制剂Atezolizumab可能在多种肿瘤类型中发挥作用。

OAK研究纳入1225例接受过其他治疗的NSCLC患者，根据PD-L1状态、先前化疗方案数量以及组织学将其分层，之后随机进入Atezolizumab治疗或多西他赛治疗。

关于850例患者数据的前期分析显示，不考虑PD-L1表达（包括＜1%）情况下，Atezolizumab较之多西他赛，患者的总生存OS提高了27%。当根据PD-L1表达水平将患者分层后，PD-L1表达最高的患者组，Atezolizumab治疗可使患者的OS提高59%。同样，即使是在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab仍然使OS显著提高25%。组织病理学方面，腺癌和非腺癌患者的OS获益相近。

研究者表示PD-L1抑制剂Atezolizumab为非小细胞肺癌患者带来了二线治疗的新选择，它的疗效是不依赖于肿瘤组织PD-L1的表达状态。

3、ALK重排肺癌患者的二线治疗，色瑞替尼开启新的治疗模式

这个结论根据第一项评估色瑞替尼二线治疗优于化疗的三期临床试验ASCEND-5得出。目前，ALK重排的NSCLC患者一线使用克唑替尼耐药后的二线治疗为化疗。

该试验纳入231名曾接受克唑替尼治疗的NSCLC患者。患者被按照1:1的比例随机接受色瑞替尼或化疗（培美曲塞或多西他赛），患者由于疾病进展不能继续化疗，转而使用色瑞替尼。初始研究终点是无进展生存期PFS。

色瑞替尼组中位PFS与化疗组相比明显提高，分别为5.4月和1.6月，且色瑞替尼组总反应率高于化疗组，分别为39.1% 和6.9%，但OS没有提高。这可能是因为化疗进展的患者交叉应用色瑞替尼后稀释了潜在的获益，但色瑞替尼明显改善了患者的肿瘤相关症状和总体健康状况。这项研究开启了克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC失败后的一个新的治疗模式。

4、KRAS阳性突变的肺癌患者：司美替尼联合化疗未显示出较优疗效

KRAS阳性突变在非小细胞肺癌患者中占很大一部分比例，但至今无有效的靶向治疗药物，之前呼声很高的MEK 1/2抑制剂司美替尼selumetinib二线治疗该类型肺癌的三期临床研究（selec-1）惨遭失败。该研究在510例KRAS突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，研究者评估了selumetinib联合多西他赛化疗用于二线治疗的疗效和安全性。数据显示，与安慰剂+多西他赛相比，selumetinib联合多西他赛未能显着延长无进展生存期（PFS），并且也未能显着延长总生存期（OS）。

此次ESMO会议披露了该项试验的临床数据：两组患者的PFS分别为3.9个月和2.8个月。但是联合用药组患者的客观反应率更高，为20.1% 与13.7%，相应地，相关副反应发生率也高。

5、阿法替尼与吉非替尼头对头比较，第一、二代EGFR靶向药物疗效区分

此次ESMO还公布了一项首个头对头比较第二代EGFR靶向药物阿法替尼与第一代药物吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的试验LUX-Lung 7研究的结果。

阿法替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期PFS分别为11.0个月和10.9个月，二者有显著统计学差异的。且阿法替尼组PFS的改善随时间推移更加显著。治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上（18个月：27% 与 15%；24个月：18% 与 8%）。

除了无进展生存期，至治疗失败时间TTF两组分别为13.7个月和11.5个月，客观缓解率ORR分别为70和56%。中位生存期OS分别为27.9个月和24.5个月，未达到统计学差异。试验中观察到的不良事件（AE）与两种药物的已知安全特征相符，在健康相关生活质量方面二者无显著差异。

该临床试验中有几个值得关注的亮点：试验的终点之一至治疗失败时间长于无进展生存期，侧面说明阿法替尼具有较好的耐受度和安全性，此外，应用替尼的患者出现副作用后可以调整治疗剂量，且不会对疗效有显著影响，该证据进一步增强了临床医生使用药物的信心。