时间：2016-11-08 20:16 编辑:全球肿瘤医生网
癌症是人类头号杀手，随着医学的不断发展，手术、放射治疗、化疗治疗等均能有效延长病人寿命。不过，以上治疗方法始终各有限制，且伴随着不同的副作用。
PD-1/PD-L1免疫疗法，是除手术、放射治疗、化疗和标靶治疗常用癌症治疗方案之外的新一代疗法，是针对癌细胞懂得逃逸免疫系统攻击以及不会自我凋亡的特性，利用人体自身的免疫系统抵御癌症。
在肿瘤患者体内，PD-L1的高表达能够增强肿瘤的转移能力、导致患者死亡率上升，因此可以作为患者愈后的标志。PD-1抑制剂能够与配体PD-L1、 PD-L2相互作用，抑制T细胞增殖。针对PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而抗PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、 CD80的相互作用，从而恢复T细胞功能。重启T细胞免疫系统重新识别肿瘤，继而展开攻击。
目前非小细胞肺癌的二线治疗有三种PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂，即俗称的O药、K药、T药，而且几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1无进展生存率越高的现象，它们之间有什么区别，临床实践中的选择倾向性会如何变化呢？
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一、PD-L1抑制剂 Tecentriq（Atezolizumab，罗氏基因泰克）
PD-L1抑制剂是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抑制剂相同，PD-L1抑制剂Atezolizumab可能在多种肿瘤类型中发挥作用。
2016年10月，FDA公布第一个也是目前一个PD-L1抑制剂Atezolizumab（商品名Tecentriq）在III期临床试验OAK中打败多西他赛标准化疗，成为非小细胞肺癌二线治疗（总生存OS提高了27%，分别为13.8 个月和9.6个月）。
适用患者人群为在含铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，或者他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常，在经FDA批准的靶向治疗后有所恶化进展。
Tecentriq不需要检测PD-L1表达水平，对于PD-L1表达水平较低或者表达情况未知的患者，Tecentriq是较好的可选方案，同时，对于PD-L1高表达的患者，Tecentriq的临床数据更让人印象深刻，相对生存率的提升更加明显。Tecentriq的剂量比较固定为1200 mg，注射频率也为三周一次。
二、PD-1抑制剂 Opdivo（Nivolumab，BMS）
Opdivo是PD-1抑制剂的代表药物，Opdivo对比多西他赛分别在非鳞癌和鳞癌患者二线治疗的III期临床研究结果均提示，无论在鳞癌还是腺癌二线治疗中，Opdivo显示出的总生存和客观缓解率均显著优于多西他赛。腺癌中位生存期（12.2：9.5），鳞癌中位生存期（9.2:6.0）
Opdivo也不需要检测PD-L1表达水平，但Opdivo每两周静脉滴注一次，每次60分钟，价格不占优势。
需要注意的是，针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的无进展生存率没有关系，在腺癌中，PD-L1表达越高，客观无进展生存率和中位生存期都更好。但FDA批的适应症里并不要求检测患者PD-L1的表达水平。
国内相关临床试验：
对比托泊替康针对晚期的小细胞肺癌患者
描述：小细胞肺癌可用的药物不多，这个临床对广大的小细胞患者是个好消息。国外的临床试验发现Opdivo单药针对小细胞的无进展生存率在20%以下，Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的无进展生存率在30%。这个临床试验是探索Opdivo针对国内的小细胞癌的无进展生存率，对照组是托泊替康。
肿瘤类型：本试验的适应症是小细胞肺癌。
备注：必须是一线化疗失败的小细胞肺癌患者。
医院清单：
序号机构名称主要研究者国家省(州)城市
1吉林省肿瘤医院程颖中国吉林长春
2新疆医科大学附属肿瘤医院刘春玲中国新疆乌鲁木齐
3上海瑞金医院高蓓莉中国上海上海
4浙江大学医学院附属邵逸夫医院应可净中国浙江杭州
5浙江省肿瘤医院张沂平中国浙江杭州
6复旦大学附属上海肿瘤医院常建华中国上海上海
7第四军医大学附属唐都医院张贺龙中国陕西西安
8北京协和医院王孟昭中国北京北京
9河南省肿瘤医院马智勇中国河南郑州
10北京胸科医院刘喆中国北京北京
11四川大学华西医院任莉中国四川成都
12上海胸科医院陆舜中国上海上海
13江苏省肿瘤医院史美祺中国江苏南京
14广东省人民医院涂海燕中国广东广州
15广州医科大学附属第一医院何建行中国广东广州
16京医科肿瘤医院王洁中国北京北京
17中国人民解放军第301医院胡毅中国北京北京
18中国人民解放据第307医院高红军中国北京北京
三、PD-1抑制剂 Keytruda（Pembrolizumab，默沙东）
Pembrolizumab是PD-1抑制剂的又一代表性药物，Keynote 010是一项III期临床研究，随机入组了1034位PD-L1阳性的NSCLC患者，全部患者均为接受含铂化疗后发生进展的患者，PD-L1表达水平均1%。临床试验的具体数据如下：
2016年ASCO上，进一步将该研究中PD-L1表达率继续划分为1%-24%，25%-49%，50%-74%以及75%四个等级，在最低表达的1%-24%组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为9.7个月和8.5个月，在最高表达组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为16.6个月和8.5个月。可见，发现随着PD-L1表达比例的增加，OS也显著延长，但即便在PD-L1表达最低的组别中，Keytruda也表现出相对于多西他赛更多的临床获益。
因此在今年10月FDA在Keytruda获批用于非小细胞肺癌一线治疗（PD-L1＞50%）的同时还扩大了二线治疗的患者选择，限定于PD-L1表达水平1%。
成为一线治疗药物，对任何新药，都是最高奖赏。这首先证明该药物是目前最好的选择！需要注意的是，Keytruda一线并不适用于所有肺癌，目前只针对PD-L1高表达（50%），无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌患者。
国内相关临床试验：
针对非小细胞肺癌的一期临床试验
描述：这个临床试没有对照组，入组的患者都是接受Keytruda治疗，目的是研究Keytruda针对中国肺癌患者的治安全性和耐受性特征、药代动力学特征以及抗肿瘤活性。
肿瘤类型：本试验的适应症是非小细胞肺癌。
备注：不排除EGFR/ALK突变的患者
医院清单：
序号机构名称主要研究者国家省(州)城市
1中山大学附属肿瘤医院张力中国广东广州
对比标准化疗针对PD-L1强阳性和阳性的非小细胞肺癌的患者
描述：这个临床试验的名字辣么长。简单说就是针对确诊非小肺癌之后没有接受过系统性化疗的患者，也就是非小肺癌的一线治疗，同时对患者的要求比较多，具体见下面的备注。对照组是标准化疗。国外的临床试验已经证明PD-1抗体Keytruda针对PD-L1强阳性的非小肺癌患者一线治疗优于化疗，这个临床是看看在国内是不是也是这个情况。
肿瘤类型：本试验的适应症是初治的晚期或转移性非小细胞肺癌。
备注：必须是没有接受过全身化疗的非小肺癌患者;排除EGFR和ALK突变的患者;患者入组前会进PD-L1检测，阴性的不能入组。
医院清单：
序号机构名称主要研究者国家省(州)城市
1广东省人民医院吴一龙中国广东广州
2北京协和医院张力中国北京北京
3上海市胸科医院陆舜中国上海上海
4上海市肺科医院周彩存中国上海上海
5中南大学湘雅医院胡成平中国湖南长沙
6解放军307医院刘晓晴中国北京北京
7江苏省肿瘤医院冯继峰中国江苏南京
8中国人民解放军第八一医院秦叔逵中国江苏南京
9浙江省肿瘤医院范云中国浙江杭州
10北京胸科医院刘喆中国北京北京
11北京肿瘤医院赵军中国北京北京
12哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰中国黑龙江哈尔滨
13吉林大学第一医院李薇中国吉林长春
14吉林省肿瘤医院陈颖中国吉林长春
15中山大学附属肿瘤医院张力中国广东广州
16福建省肿瘤医院黄诚中国福建福州
17四川大学华西医院卢铀中国四川成都
18广州医科大学附属第一医院何建行中国广东广州
19中国医学科学院肿瘤医院石远凯中国北京北京
20南京军区福州总医院欧阳学农中国江苏南京
21中国人民解放军总医院胡毅中国北京北京
22浙江大学医学院附属第二医院王凯中国浙江杭州
23复旦大学附属肿瘤医院常建华中国上海上海
24第三军医大学第三附属医院何勇中国重庆重庆
25复旦大学附属中山医院张新中国上海上海
26苏北人民医院汪步海中国江苏扬州
27浙江大学医学院附属第一医院周建英中国浙江杭州
对比多西他赛针对PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者
描述：这个临床试验针对的是PD-L1阳性的晚期非小肺癌患者，必须是含铂化疗失败之后的患者，对照组是多西他赛。目的是评估Keytruda与多西他赛治疗在这些患者里面是否有优势。
肿瘤类型：本试验的适应症是经过至少2个周期的含铂双联化疗后发生疾病进展的IIIB/IV期或复发非小细胞肺癌。
入组标准：入组前进行PD-L1检测，必须是PD-L1阳性的;EGFR和ALK突变的患者不能随机入组(具体是否可以入组不确定);使用过多西他赛的不能入组
医院清单：
序号机构名称主要研究者国家省(州)城市
1上海市肺科医院周彩存中国上海上海
2北京协和医院张力中国北京北京
3河南省肿瘤医院马智勇中国河南郑州
4苏北人民医院汪步海中国江苏扬州
5浙江大学医学院附属第一医院周建英中国浙江杭州
6广东省人民医院陈华军中国广东广州
7四川大学华西医院卢铀中国四川程度
8杭州市第一人民医院马胜林中国浙江杭州
9江苏省肿瘤医院冯继峰中国江苏南京
10华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英中国湖北武汉
11北京肿瘤医院赵军中国北京北京
12吉林省肿瘤医院程颖中国吉林长春
13吉林大学第一医院李薇中国吉林长春
14福建省肿瘤医院黄诚中国福建厦门
15中山大学附属肿瘤医院张力中国广东广州
16首都医科大学附属北京胸科医院张树才中国北京北京
17中国人民解放军总医院胡毅中国北京北京
18天津市肿瘤医院王长利中国天津天津
19第三军医大学第三附属医院何勇中国重庆重庆
20中国人民解放军第八一医院秦淑奎中国江苏南京
21广州医科大学附属第一医院何建行中国广东广州
22唐都医院张贺龙中国陕西西安
23浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭中国浙江杭州
24浙江医科大学附属第二医院王凯中国浙江杭州
25南昌大学附属第二医院刘安文中国江西南昌
26中国医学科学院肿瘤医院王洁中国北京北京
27上海长海医院白冲中国上海上海
28大连医科大学附属第一医院刘基巍中国辽宁大连
简单总结上述的临床试验数据，针对肺癌，三个PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1无进展生存率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。关于三个药物的临床试验还在源源不断地进行，整个格局怎样变还说不清楚，但是，目前来看在非小细胞肺癌二线治疗领域，K药和T药可能会领先O药，甚至基于无需检测PD-L1表达状态以及较显著的临床数据，未来T药可能会有微弱的领先。
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