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NCCN非小细胞肺癌指南2017年V3精准医疗部分手记

时间：2016-11-24 10:27 编辑:全球肿瘤医生网

全球肿瘤医生网提醒患者：国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

根据癌细胞组织学大小和外观，将肺癌分为小细胞肺癌(16.8%)和非小细胞肺癌(80.%)，其中非小细胞肺癌主要分为鳞状细胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大细胞癌。传统治疗以医生临床经验和肿瘤组织学为治疗依据，主要以铂类化疗药物治疗为基础。





非小细胞肺癌的驱动基因主要有AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1。这些基因的突变很少同时发生，这些突变在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生，不吸烟的腺癌患者发生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的可能性更高。



有一些小分子靶向抑制剂应用于肺癌的治疗。对于腺癌的研究成果比鳞癌丰富，可用于治疗腺癌的药物贝伐单抗和培美曲塞没有被批准治疗鳞癌。2017年第3版非小细胞肺癌NCCN推荐基因（EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS）检测。 1.药物敏感性EGFR阳性：若一线化疗之前检测出EGFR突变，则Erlotinib/Afatinib/Gefitinib用药，若一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib治疗。如果进展，则进行考虑进行EGFR耐药性检测T790M检测，无症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib，脑转移症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法，单发病灶症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考多发灶处理方法，对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展，则参考多发病灶症状治疗方法。多发病灶应该进行T790M检测：阳性，则Osimertinib，若进展可采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（50%）进行PD-L1的一线治疗；阴性，则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）或者PD-1表达阳性（50%）进行PD-L1的一线治疗ab。



2.ALK重排阳性：若一线化疗之前检测出ALK重排，则Crizotinib用药，若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，则Crizotinib用药。如果进展，若无症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib，脑转移症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法，单发病灶症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib，对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展，则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（50%）进行PD-L1的一线治疗。多发病灶应该进行Ceritinib/alectinib或者采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab。



3. ROS重排阳性：Crizotinib用药，进展则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（50%）进行PD-L1的一线治疗。



4. PD-L1阳性（EGFR,ALK,ROS1阴性或未知）：Pembrolizumab用药，进展采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）



5. PD-L1,EGFR,ALK,ROS1阴性或未知：参考一线治疗方案ab。



6. EGFR: EGFR药物敏感性突变主要包含exon19 deletion ，exon21（L858R,L861），exon18(G719X,G719),exon20(S768I)对于EGFR TKIs敏感。Exon20 插入突变可能预测对TKI耐药性。EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率＜1%。KRAS突变与EGFRTKI耐药性相关，KRAS突变检测可以用来筛选EGFR TKI治疗的候选人，能够分辨病人是否能从 EGFR TKI治疗获益。



7. KRAS：15-25%腺癌与KRAS突变相关，鳞癌中KRAS突变不常见。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ，伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKIs耐药性相关，非小细胞肺癌中KRAS突变不能从抗EGFR抗体药物中获益，有临床试验显示KRAS突变的患者PD-1单抗的无进展生存率比较高。KRAS突变这生存期短于无突变者，对于EGFR-TKI治疗效果差，目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，如司美替尼，曲美替尼，MEK162。原发性EGFR-TKI治疗耐药主要与KRAS突变相关；获得性EGFR-TKI治疗耐药与EGFR T790M，MET扩增，组织学角度NSCLC转变为SCLC，上皮到叶间质的转移。



8.ALK重排：在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，其阳性检出率仅约为5%。但EML4-ALK融合基因通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。ALK阳性对ALK抑制剂敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的。检测ALK表达检测一般用FISH的方法。



9. ROS-1：ROS-1与ALK具有高度同源性。ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感如Crizotinib,ALK抑制剂如alectinib对ROS-1阳性不敏感。ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%，ALK重排，ROS1检测一般使用FISH技术进行检测。



10. PD-L1：使用单克隆抗体中断肿瘤细胞和免疫效应器之间PD-L1和PD-L1配体的相互作用，抗PD-L1 IHC用于检测免疫检查位点。PD-L1表达水平50%是一线pembrolizumab治疗的阳性结果。



11. MET:High-level MET amplification orMET exon 14 skipping mutation用药crizotinib。c-MET为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，可被其配体肝细胞生长因子(HGF)激活，在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%。



12. RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌组织中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。RET重排，cabozantinib用药。



13. BRAF突变：BRAF在NSCLC的突变率为1-4%，大部分是腺癌。BRAF V600E突变能够降低gefitinib的敏感性，增加BRAF抑制剂如vemurafenib，dabrafenib，dabrafenib trametinib敏感性，对dasatinib不敏感。



14. HER2突变：主要靶向药物为trastuzumab和afatinib。 对一代EGFR TKIs, erlotinib 和 gefitinib耐药，HER2 exon 20对不可逆EGFR和HER2双抑制剂neratinib 和 afatinib敏感，trastuzumab是mTOR 抑制剂类药物。



a. 对于腺癌（腺癌，大细胞癌，非小细胞癌）等一线治疗方案，患者功能状态评分PS 0-2，进行系统性治疗，对肿瘤的反应进行评估，若(进展了)/(治疗效果较好，4-6个周期后评估进展了)/( （治疗效果较好，4-6个周期后评估仍然效果好，则Bevacizumab/Pemetrexed/Bevacizumab pemetrexed/Gemcitabine或者转换性维持治疗如Pemetrexed/深入观察，进展了), 如果PS 0-2则系统免疫检查点抑制剂如Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab，或者其他系统性治疗如Docetaxel/pemetrexed/gemcitabine/(ramucirumab docetaxel);如果PS 3-4则进行姑息治疗。对于腺癌（腺癌，大细胞癌，非小细胞癌）一线治疗方案，患者功能状态评分PS 3-4则进行姑息治疗。



b. 对于鳞癌一线治疗方案, 患者功能状态评分PS 0-2，进行系统性治疗，对肿瘤的反应进行评估，若（进展了）/（治疗效果较好，4-6个周期后评估进展了）/（治疗效果较好，4-6个周期后评估仍然效果好，则Gemcitabine或者转换性维持治疗如Docetaxel/深入观察，进展了），如果PS 0-2则系统免疫检查点抑制剂如Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab，或者其他系统性治疗如Docetaxel/ gemcitabine/(ramucirumab docetaxel);如果PS 3-4则进行姑息治疗。对于鳞癌一线治疗方案，患者功能状态评分PS 3-4则进行姑息治疗。

本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。

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