研究证实 结肠癌位于左侧还是右侧，患者的生存期截然不同！

近日发表在国际期刊《JAMA Oncology》杂志上的文章，结肠癌位置能决定患者的生存期。瘤位置在右侧结肠癌患者的预后较差，这会对结肠癌的筛查和治疗产生影响。

研究发现，结肠癌的位置会对病情的发展产生影响，并影响病人的生存机会。这就是所谓的左侧和右侧结肠癌的问题，一个肿瘤学家重申了这一观点。

左侧病灶位于直肠、乙状结肠和降结肠，位置更接近肛门， 纽约的肝病主任David Bernstein说：这些癌症患者通常出现出血或部分肠梗阻症状，因此，患者往往更早的寻求治疗。

另一方面，右侧病变通常位于结肠的第一段，靠近与小肠的连接处，不出现肠阻塞，但倾向于贫血，并且更容易转移，特别是转移到肝脏，Bernstein说。

且右侧的结肠癌通常在其进展后才被检测到，发现时往往已是晚期，因此右侧结肠肿瘤比左侧结肠癌的预后更差，他说。

由意大利Fausto Petrelli博士领导的一个小组分析了66项研究的数据，共包括140多万例患者，这些患者的平均随访时间超过5年。

结果表明：左侧结肠癌患者的死亡风险比在右侧结直肠患者的死亡风低20％。

意大利的专家组指出，即使将癌症的分期确诊，结果左侧和右侧结肠癌之间的生存仍然存在差异。

Petrelli的研究小组证实了以前的研究：右结肠癌和左结肠癌在遗传上是截然不同的。

基于目前的新的发现，研究作者认为，在选择结肠癌患者的治疗及强度时，应当仔细考虑原发肿瘤位置，即使是原位癌，如果发现的病变部位接近小肠，应该格外小心的处理。

另一位肿瘤学家表示，这也决定在结肠癌筛查中选择哪种工具 - 乙状结肠镜或结肠镜。

这份报告重申了选择合适的筛查工具来预防和检测结肠癌的重要性，纽伦堡Mineola Winthrop大学医院的结肠直肠外科Jules Garbus博士说。

乙状结肠镜检查对结肠左侧的检查很有限，只是从肛门到左上腹部，Garbus解释说。 然而，结肠镜检查范围大大超过乙状结肠镜检查，可以到达整个结肠的完整检查，且结肠镜可以穿过腹部右侧，到达右下腹。

Garbus认为，研究表明，癌症的位置可能对结直肠的预后和治疗产生影响，因此结肠镜检查仍然是结肠癌筛查的黄金标准。

另外，根据2016年6月3-7日美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会的报道：原发灶左侧的结肠癌生存期显著长于原发灶右侧的结肠癌患者。

目前，越来越多的证据提示左、右半结肠癌是预后截然不同的疾病。就药物治疗而言，RAS野生型的左半结肠癌更有可能从表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗治疗中获益，而右半结肠癌无论对标准化疗还是联合靶向治疗均不太敏感。但是，除了RAS基因状态及原发灶部位，如何进一步富集EGFR单抗治疗获益人群呢？近期研究显示BRAF突变、HER2扩增、EGFR配体低表达是EGFR单抗治疗的负性预测因素，而本身治疗效果不佳的右半结肠癌患者该如何改善预后？由于右半结肠癌微卫星不稳定比例高，BRAF突变及RAS突变率较高，所以未来我们可能还要依赖于这些特殊的分子靶点或联合多种治疗手段来提高疗效。

精准医学时代，结直肠癌不再被作为一个整体进行预后判断和治疗选择。左、右半结肠无论是胚胎起源、流行病学，还是临床病理、分子生物学和局部免疫微环境都存在巨大的差异。2017年美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更新更是首次将结肠癌原发部位对治疗决策的影响写入了临床指南

1 左、右半结肠癌的治疗现状

2016年ASCO年会上，基于CALGB/SWOG 80405研究的回顾性亚组分析（摘要号3504）显示，原发左半结肠癌患者的总生存（overall survival，OS）显著优于右半结肠癌（33.3个月︰19.4个月）[3]。其中，在接受化疗联合贝伐珠单抗治疗组中，KRAS野生型左、右半结肠癌患者的OS分别为31.4个月与24.2个月。而接受化疗联合西妥昔单抗治疗组中，KRAS野生型左、右半结肠癌患者的OS分别为36.0个月与16.7个月，提示2种分子靶向药物治疗左、右半结肠癌的效果存在明显差异。左半结肠癌患者从表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗治疗中有更明显的获益，而右半结肠癌患者使用贝伐珠单抗较西妥昔单抗明显改善生存。基于以上研究，2017年NCCN指南进行了重要更改，仅对左半结肠癌的KRAS/NRAS野生型患者推荐一线行化疗联合EGFR单抗治疗。

2 左半结肠癌治疗的展望EGFR单抗疗效预测因子

当前认为KRAS/NRAS野生型是EGFR单抗治疗的必要条件。然而即使是RAS全野生的患者，依然有部分患者不能从EGFR单抗治疗中获益[7]。从解剖角度而言，EGFR单抗敏感表型在左半结肠更多见[5]。

2.1 BRAF突变对EGFR单抗治疗无明显获益2016年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南认为BRAF突变是后续治疗中使用EGFR单抗的负性预测因素[10]。2017年NCCN结肠癌指南也提出越来越多的研究均显示BRAF突变患者不论是单独使用EGFR单抗还是EGFR单抗联合化疗均很难获益[4]。

2.2 HER2扩增是EGFR单抗治疗的负性预测因子结直肠癌中HER2过表达较少见，总体仅占3%～5%，但在RAS/BRAF野生型患者中占比较高，约为10%[11,12]。已有研究表明，HER2扩增与KRAS/BRAF野生型相关：野生型中比例为5.2%，突变型中比例仅为1.0%（P＜0.0001）[13]。

多项研究证实即使是RAS/BRAF全野生型的晚期结直肠癌，如果HER2扩增，也无法从EGFR单抗治疗中获益。

2.3 EGFR配体表达是EGFR单抗治疗的预测因子EGFR配体epiregulin（EREG）和amphiregulin（AREG）的RNA表达水平可能也与结直肠癌的EGFR靶向治疗相关。RAS野生型的患者同时EGFR配体高表达是EGFR单抗治疗获得更佳PFS的预测因素；相反，配体低表达患者并不能从EGFR单抗治疗中获益。

3 右半结肠癌治疗的展望－－分子事件丰富，特异性治疗改善预后

右半结肠癌预后差，同时对无论是标准化疗还是联合靶向治疗均不太敏感。但如何改善晚期右半结肠癌的预后，在未来我们可能还要依赖于这些特殊的分子靶点或联合多种治疗手段来实现。

3.1 BRAF突变的治疗经证实贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案较联合FOLFIRI方案更能显著增加PFS和应答率[24]。其他一些研究也都支持BRAF突变型可能从FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗的强烈治疗中获益。

在靶向治疗方面，早期研究显示BRAF抑制剂单药对于BRAF突变的结直肠癌患者效果不佳。BRAF抑制剂（dabrafenib）、MEK抑制剂（trametinib）及EGFR单抗（帕尼单抗）三药联合治疗难治性BRAF V600E突变的转移性结直肠癌的临床试验均显示出较好的疗效[29,30]。

3.2 微卫星不稳定的治疗高度MSI的肠癌主要见于右半结肠，同时肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）是高度MSI肠癌的典型病理特征[33]。Ghazi等[34]分析超过1600例肠癌标本，多变量分析发现，TILs在近端结肠中更多见。2015年ASCO年会上，Le等[35]发表了一项关于错配修复缺陷肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。在结直肠癌患者中，PD-1抑制剂（pembrolizumab）治疗后，62%的错配修复缺陷的肿瘤患者呈现肿瘤缩小。

另外，2016年ESMO会议上报道了POLE突变的相关特征。POLE与错配修复蛋白同属DNA修复系统[36]。同样POLE突变在右半结肠、青年、男性、微卫星稳定的肠癌中多见[37]。POLE突变的肠癌表现出高CD8+淋巴细胞浸润和高细胞毒性T细胞标志物表达及效应细胞因子。目前已经有文献报道发现在POLE突变的子宫内膜癌、难治性脑胶质瘤患者中使用PD-1单抗治疗获得了良好的效果[38,39]。这也提示我们未来可能在右半结肠癌发生率较高的POLE突变患者中尝试免疫治疗。

BRAF突变的肠癌中约有40%左右表现出MSI，主要由于MLH1启动子过度甲基化所致。在BRAF突变的黑色素瘤研究中，BRAF抑制剂促使免疫原性肿瘤细胞的死亡，这些治疗诱导的肿瘤抗原升高可能会导致抗肿瘤T细胞启动的强化[40]。BRAF抑制剂另一项增强宿主抗肿瘤的免疫机制是增加肿瘤内T细胞的浸润[41,42]。这些研究使得BRAF抑制剂＋免疫治疗具有了理论基础。一项针对BRAF突变的转移性黑色素瘤患者采用靶向治疗＋免疫治疗的研究早期成果显示：在双药组（dabrafenib＋ipilimumab）已观察到初步的疗效且未观察到剂量限制性毒性[43]。参考黑色素瘤的研究结果，将来在BRAF突变的肠癌中尤其是伴随MSI的患者中应用BRAF抑制剂＋免疫治疗也可能是一个重要的研究方向。

3.3 RAS突变的治疗总体上，晚期结直肠癌患者中RAS突变率为50%～60%，这一比率在右半结肠癌中更高。除了传统细胞毒药物，这类患者尚缺乏其他特别有效的治疗方法。既往小鼠移植瘤模型发现MEK抑制剂可提高MHC I型的抗原提呈能力[44]。2016年ASCO年会上报道了PD-L1抑制剂（Atezolizumab）＋MEK抑制剂（Cobimetinib）用于治疗微卫星稳定的结直肠癌，入组患者几乎全部（22/23）为KRAS突变型，虽然样本量较少，但结果显示17%的客观反映率和39%的疾病控制率。MEK抑制剂＋免疫治疗可能是RAS突变患者治疗方案的选择之一[45]。

另外，有研究显示体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）的过继回输治疗使20%～30%的转移性恶性黑色素瘤患者出现持续性的完全缓解[46]。这一现象可能是由特异性靶向突变肽的T细胞介导，这一类的特异性的突变肽是由体细胞突变产生的，称之为新抗原。Tran等[47]报道了通过肿瘤患者体内分离的TIL靶向治疗KRAS G12D突变的肺转移直肠癌的成功案例。该研究首次证明，回输这种针对患者自体肿瘤突变新抗原的TIL能够产生对表达该类抗原的肿瘤细胞明显的抗肿瘤反应。此外，该研究还鉴定出了4种针对该突变抗原肽的T细胞受体，从而开启了针对KRAS常见突变的多种类型的肿瘤特异性T细胞受体基因重组治疗的可能性。

3.4 血管生长抑制剂＋免疫治疗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A是血管和造血细胞早期发展和分化起关键作用的蛋白，通过与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1和VEGFR2结合发挥新生血管作用。VEGF-A降低内皮细胞黏附分子的表达，产生了无功能的肿瘤脉管系统，并抑制了T细胞及其他免疫细胞进入肿瘤[48]。在小鼠模型中发现使用VEGF-A或VEGFR抑制剂，提高了肿瘤中T细胞的募集和浸润，并与抗PD-1治疗存在协同作用[49]。除了VEGF-A可作用于肿瘤脉管系统来调节宿主免疫，VEGF-A也可以直接抑制免疫细胞。体外试验和小鼠体内试验均发现VEGF-A抑制树突状细胞的分化和活化[50]，同时提高CD8阳性的免疫卡哨（checkpoint）分子表达，抑制效应性T细胞的应答[51]。

既往研究发现，结直肠癌患者接受贝伐珠单抗治疗后，不成熟树突细胞减少，树突细胞抗原提呈能力提高[52]。前文曾提到右半结肠癌患者接受化疗＋贝伐珠单抗治疗有一定的生存获益，故考虑未来针对右半结肠癌进行抗血管生成治疗（贝伐珠单抗或瑞格非尼等）＋免疫治疗是否也会占有一席之地。

推荐阅读：结直肠癌基因检测

肺癌肿瘤病友交流群

帮助广大患者在抗癌之路上少走/不走弯路

最终成功战胜病魔！

靶向治疗|最新资讯|临床试验|靶向药物|

基因检测|免疫治疗资讯|定期专家科普讲座