免疫治疗或将晚期肺癌5年生存现实化，筛选最适合人群是关键

晚期肺癌5年生存不是梦

在两场大会上，让每一个肺癌医师兴奋地莫过于近期美国癌症学会AACR上报道的一项CA209-003的I期临床试验，这个试验采用opdivo（nivolumab）梯度剂量（1 mg/kg 、3/ mg/kg 、10mg/kg）治疗129例既往多种治疗失败的非小细胞肺癌，中位随访了58.25个月（近5年的时间），结果显示，免疫治疗的患者5年生存率达到16%，而传统的临床实践及数据显示传统治疗晚期NSCLC的5年生存率只有4.9%，整整提高至3倍！中山大学张力教授兴奋地介绍到，由于肺癌人群在全世界包括中国发病排名第一，这一历史性数据将延长数以万计患者的生命!

1.肿瘤突变负荷

TMB其实在肿瘤免疫治疗研发初期就已经被很多研究者重视并作为重要的疗效预测指标，机理很简单，基因突变越多，合成的异型抗原越多，免疫原性越大，免疫治疗疗效也会更佳。这个被很多试验充分验证。最近的AACR大会上施贵宝又报道了一项这方面的临床研究。施贵宝对曾经肺癌一线治疗失败的临床试验checkmate-026试验重新进行了价值研究，他们以TMB三阶梯分层（0-99；99-243；243）进行了疗效预测的回顾性研究，结果喜人。在TMB高突变的人群中，免疫治疗PFS明显高于化疗，分别是（9.7：5.8个月）。而低中突变的患者则差于化疗。TMB很好地将适合免疫治疗的患者筛选出来。而TMB的检测是通过对全外显子的检测而计算，成本很高，目前二代检测公司的大PANEL是否能替代仍有待验证。

2.肿瘤突变负荷

TMB其实在肿瘤免疫治疗研发初期就已经被很多研究者重视并作为重要的疗效预测指标，机理很简单，基因突变越多，合成的异型抗原越多，免疫原性越大，免疫治疗疗效也会更佳。这个被很多试验充分验证。最近的AACR大会上施贵宝又报道了一项这方面的临床研究。施贵宝对曾经肺癌一线治疗失败的临床试验checkmate-026试验重新进行了价值研究，他们以TMB三阶梯分层（0-99；99-243；243）进行了疗效预测的回顾性研究，结果喜人。在TMB高突变的人群中，免疫治疗PFS明显高于化疗，分别是（9.7：5.8个月）。而低中突变的患者则差于化疗。TMB很好地将适合免疫治疗的患者筛选出来。而TMB的检测是通过对全外显子的检测而计算，成本很高，目前二代检测公司的大PANEL是否能替代仍有待验证。

而其中原因仍然是基因突变负荷的问题，如下图所示，EGFR、ALK阳性的NSCLC患者突变负荷明显低于肺癌整体水平。但也有另外的，即KRAS突变的患者似乎就很能从免疫治疗中获益。EGFR、ALK阳性的患者在免疫治疗更替时需要综合权衡。

3.临床实践出真知：黑色素瘤医生建立自己的筛选患者的评价系统。

免疫大会上，来自北肿的黑色素瘤诊疗中心的斯路教授向我们分享了她免疫治疗黑色素瘤患者的临床经验。虽然免疫药物在黑色素瘤患者中的临床疗效较好，但他们入组治疗发现并不是所有的黑色素瘤患者都适合免疫治疗。连续的治疗失败也促使他们反思，在这种反复的摸索中他们也发现了很多与临床实际相结合的预后指导指标，设定出自己筛选适合免疫治疗的人群。斯路教授提到，ECOG评分、LDH、瘤负荷与患者免疫治疗的预后息息相关，而不同亚型的黑色素瘤预后也存在很多差异，黏膜的黑色素瘤疗效差于皮肤黑色素瘤，而眼的黑色素瘤患者疗效几乎为零。基于这些指标的筛选，目前他们的免疫治疗患者疗效整体得到了很大的提高。

4.结直肠癌免疫筛选另辟蹊径

不同于肺癌，消化道肿瘤的免疫治疗受益人群并不是PDL1高表达的患者，而是参照dMMR/MSI-H这个指标。符合这一指标的结直肠癌患者基因突变较多，免疫治疗无进展生存率高达60%，肿瘤缩小明显。而非dMMR/MSI-H的患者无进展生存率几乎为0.。所以结直肠方面可以据此筛选相应人群。但同时讲者也提出了非dMMR/MSI-H的患者也并非不可采用免疫治疗，2016年ASCO上就探讨了atezolizumab联合cobmetinib治疗此类患者，无进展生存率17%，患者也可一试。