pd-1免疫治疗的常见问题

PD-1抑制剂有几种？如何选择？

Opdivo由百时美施贵宝公司研制的单克隆抗体靶向药，适应于经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、经过既往治疗的晚期肾癌、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌、经过自体干细胞移植并经Adetris治疗后复发或转移的霍奇金淋巴瘤以及局部晚期或转移性尿路上皮癌。

Keytruda由默沙东公司研制的单克隆抗体靶向药，适应于不可切除或转移的黑色素瘤、经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌以及难治性或三线及以上经典霍奇金淋巴瘤三线治疗。

详情如下所示：





1、Opdivo与Keytruda是什么？

Opdivo是由百时美施贵宝公司研制的单克隆抗体靶向药，靶点为PD1，分子量为145kDa，于2014年获FDA审批上市的单克隆抗体。 Keytruda是由默沙东公司研制的单克隆抗体靶向药，靶点为PD-1，分子量为149kDa，于2014年获FDA审批上市。

Keytruda是由默沙东公司研制的单克隆抗体靶向药，靶点为PD-1，分子量为149kDa，于2014年获FDA审批上市。适应于不可切除或转移的黑色素瘤、经过既往治疗的晚期非小细胞肺癌、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌以及难治性或三线及以上经典霍奇金淋巴瘤三线治疗。至此，Keytruda适用于以下癌症，治疗效果如下所示：

2、PD-1免疫疗法作用机制是什么？




PD-1配体PD-L1、PD-L2与T细胞上的PD-1受体结合，从而抑制了T细胞增殖以及细胞因子分泌。PD-1受体的上调会出现在某些肿瘤中，该通路传导的信号可以抑制免疫T细胞监视作用的活化。Nivolumab是一种单克隆抗体，可以与PD-1受体结合，从而阻断其与配体PD-L1/2的相互作用，消除对PD-1通路介导的免疫应答的抑制作用。在同基因肿瘤小鼠模型中，阻断PD-1活动可以达到减小肿瘤增长的作用。




3、我应该如何接受Opdivo治疗？




您的医生会通过静脉输注，将Opdivo输入您的体内，输注时间将会超过60分钟。Opdivo每两周用一次；当与Ipilimumab联合使用时，Opdivo一般是每三周一次，总计4次，Ipilimuma也会在当天使用。然后（4次联用之后）Opdivo可以每两周一次单药治疗。您的主治医师会决定您到底需要接受多少次治疗，您的主治医师会给您做血液测试来检测是否发生副作用，如果您的复诊忘记了，请务必尽快安排复诊计划。




4、PD-1抗体药物对于不同年龄的患者群体会产生不同的影响吗？




儿童使用：尚无建立儿童群体中Opdivo的安全性和有效性的研究。 老人使用：在临床试验中，没有观察到65岁以上患者和小于65岁患者用药安全性和有效性的总体差异。




5、Opdivo会影响到病人生育吗？




当您已经怀孕，或者计划怀孕，Opdivo会伤害您未出生的宝宝 。在接受完最后一次Opdivo治疗后，至少需要再使用5个月的避孕措施，妇女方可怀孕，在治疗期间，请与您的主治医师沟通您可以使用的避孕措施 ；如果在接受Opdivo治疗期间怀孕，请您立刻与您的主治医师联系；哺乳期或者计划哺乳，目前尚不清楚Opdivo是否可以进入母乳，请在接受Opdivo治疗期间不要使用母乳喂养孩子。








6、Keytruda对生育有影响吗？




当您已经怀孕，或者计划怀孕，Keytruda会伤害您未出生的宝宝。 育龄期妇女，在接受完最后一次Keytruda治疗后，至少需要再使用4个月的避孕措施，妇女方可怀孕，在治疗期间，请与您的主治医师沟通您可以使用的避孕措施；如果在接受Keytruda治疗期间怀孕，请您立刻与您的主治医师联系；哺乳期或者计划哺乳，目前尚不清楚Keytruda是否可以进入母乳，请在接受Keytruda治疗期间不要使用母乳喂养孩子。




7、肝或肾功能受损的患者使用Opdivo需要有哪些注意事项吗？




肾损伤患者：基于一项群体药代动力学分析，肾损伤患者不需要做出剂量调整。 肝损伤患者：基于一项群体药代动力学分析，轻度肝损伤患者不需要做出剂量调整，更严重程度肝损伤患者尚未有有效数据。






8、Opdivo治疗过程中出现了输液反应，如何处理？




Opdivo会引起输液反应，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现输液反应的病症（包括发冷、气喘、瘙痒、发红、皮疹等）。出现严重输液反应，停止注射并永久停药。




9、Opdivo治疗过程中出现了脑炎，如何处理？




Opdivo会引起免疫介导性脑炎，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现相应的症状，检测手段包括向神经学医生咨询、脑部MRI、腰椎穿刺等。出现脑炎症状后，施用皮质类固醇（初始剂量为1毫克/千克/天，逐渐升至2毫克/千克/天）。 Nivolumab与易普利姆玛联合施用可以比两者任一单一施用更有效增强T细胞功能，在黑素瘤治疗中可以有效提高抗肿瘤响应。在同基因肿瘤小鼠模型中，对PD-1以及CTLA-4的双重阻断增益了抗肿瘤效应。






10、Opdivo治疗过程中出现内分泌紊乱，如何处理？




Opdivo会引起下垂体炎。监测患者是否出现下垂体炎的病症，根据情况施用皮之类固醇以及激素补充。 Opdivo会引起甲状腺障碍。监测患者是否出现甲状腺功能异常的病症，根据情况进行激素补充。 Opdivo会引起一型糖尿病，包括糖尿病酮酸症。监测患者是否出现高血糖症的病症，根据情况进行胰岛素补充。




11、Opdivo治疗过程中出现结肠炎，如何处理？




Opdivo会引起免疫介导性结肠炎，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现结肠炎的病症。出现2级以上结肠炎，施用皮质类固醇（初始剂量为1毫克/千克/天，逐渐升至2毫克/千克/天）。




12、使用Opdivo（Nivolumab）出现反复发作肺炎，如何处理？




根据Opdivo的使用说明书，可见确实有部分使用Opdivo的患者会出现肺炎。到底Opdivo引起了肺炎，还是Opdivo起效，对于当地的医生而言确实很难判断。如果Opdivo引起了持续性肺炎，说明出现不可耐受副作用，应该停用该药。而且这也可能是一个方法，通过暂停一段时间的Opdivo看肺炎是否改善并且不会再出现。另外你也可能被告知或看过说明，一般需要数周才能看到Opdivo明显起效，尽管出现肺炎的话会防碍判断，只能等到肺炎完全清除后方能得知效果






13、Opdivo在晚期肾癌中的疗效比化疗好吗？




Opdivo在晚期肾癌中的疗效比化疗好。在美国临床研究CheckMate025中，将821名患者按照1：1比例随机分成两组。Opdivo组每2周按照体重3毫克/千克给药，依维莫司组每天服用一次10毫克药片。结果显示Opdivo组中位生存期25个月，客观缓解率25%，中位无进展生存期4.6个月；依维莫司组中位生存期19.6个月，客观缓解率5%，中位无进展生存期4.4个月。






14、Opdivo在转移性非小细胞肺癌中的疗效比化疗好吗？




临床研究表明Opdivo在转移性非小细胞肺癌中的疗效比化疗好。临床实验CheckMate057中，实验随机分配病人分别接受Opdivo和多西他赛。Opdivo组剂量为每2周按照体重3毫克/千克,化疗组为每3周按照体表面积75毫克/平方米。Opdivo组总体生存期长于多西他赛化疗组。Opdivo组292位病人中位总体生存期12.2个月，响应率19%，副反应率10%；化疗组290位病人中位生存期9.4个月，响应率12%，副反应率54%。




15、在接受Keytruda治疗之前，我应该告诉我的主治医师什么？




在接受Keytruda治疗之前，如果您有以下情况，请务必告知治疗医生： 有免疫系统问题，例如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或红斑狼疮 曾经接受过器官移植 肺部有问题或有呼吸问题 有肝脏问题 有其他疾病 请告知您的主治医师，您使用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和其他天然植物补充剂。 务必记下您所有服用的药物。并保存一份用药的清单，每次在换药或接受新药治疗时，给医生参考。




16、我应该如何接受Keytruda治疗？




您的医生会通过静脉输注，将Keytruda输入您的体内，输注时间将会超过30分钟，Keytruda每三周用一次。您的主治医师会决定您到底需要接受多少次治疗，您的主治医师会给您做血液测试来检测是否发生副作用，如果您的复诊忘记了，请务必尽快安排复诊计划。




17、PD-1/PD-L1抗体治疗时，肿瘤会出现什么反应变化？




化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，治疗后出现3种肿瘤体积或径线变化形式： ①肿瘤体积或单径不断缩小（有效）； ②肿瘤长大（疾病进展）； ③肿瘤体积或径线无变化（稳定）。 为此，业界设计了实体瘤评价标准（Response evaluation Criteria in Solid Tumor ，RECIST）来评价化疗和靶向药物的有效性。而PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活肿瘤特异性淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞。开始PD-1/PD-L1抗体治疗后，免疫系统需要一段时间来招兵买马，召集淋巴细胞进入肿瘤组织并与肿瘤细胞群殴。由此可能产生2个不同于化疗和靶向治疗的治疗反应形式：假性进展和延迟反应。




18、Keytruda可以用于晚期转移肺癌患者的一线治疗吗？




可以。默沙东10月25日宣布，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。用法为固定剂量200mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。FDA批准Keytruda一线治疗肺癌是基于KEYNOTE-024的优秀临床试验数据。在这项随机、公开标注的3期临床试验中，研究人员检验了Keytruda作为单一疗法治疗非小细胞肺癌初治患者的疗效，这些患者的PD-L1表达量都超过了50%。与标准的含铂化疗相比，使用Keytruda的患者其无进展生存期（HR, 0.50 [95% CI, 0.37, 0.68]; p0.001）与总体生存率（HR, 0.60 [95% CI, 0.41, 0.89]; p=0.005）都得到了显着的改善，分别抵达了主要与次要临床终点。




19、Keytruda在PD-L1 阳性晚期胃癌患者中的疗效如何？




临床实验KEYNOTE-012中，2013年10月23日-2014年5月5日，36名患者参与到试验中，受试者每2周给药Keytruda10毫克/千克，试验持续24个月或者当发生疾病进展或出现不可耐受的毒性时。22%的人出现完全响应，13%的人出现3级或者更严重的副反应作用。Keytruda拥有可控的毒性以及抗肿瘤的潜能。




20、Keytruda治疗期间出现输液反应怎么办？




Keytruda会引起输液反应，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现输注反应的病症（包括严格、发冷、气喘、瘙痒、发红、皮疹等）。出现3级以上输注反应，停止注射并永久停药。




21、Keytruda治疗期间出现肾炎和肾功能障碍怎么办？




Keytruda会引起免疫介导性肾炎，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肾功能障碍的症状。出现2级以上肾炎，施用强的松（初始剂量为1毫克/千克/天，逐渐升至2毫克/千克/天）。




22、Keytruda治疗期间出现肝炎怎么办？




Keytruda会引起免疫介导性肝炎，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肝炎的病症。出现2级以上肝炎，施用皮之类固醇（初始剂量为1毫克/千克/天，逐渐升至2毫克/千克/天）。




23、Keytruda治疗期间出现肺炎怎么办 ？




Keytruda会引起免疫介导性肺炎，甚至出现致命的案例。监测患者是否出现肺炎的病症，使用放射影像技术对有疑似病症的患者进行检测。出现2级以上肺炎，施用皮之类固醇（初始剂量为1毫克/千克/天，逐渐升至2毫克/千克/天）。




24、Keytruda暂停的情况有哪些？




当患者用药后出现2级肺炎、2级或3级结肠炎、3级或4级内分泌病、2级肾炎、天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）浓度是3-5倍正常值上限或总胆红素含量在1.5-3倍正常值之间、任何其他严重或3级的治疗引起的副作用。




25、Keytruda永久暂停的情况有哪些？




当患者用药后出现任何威胁到生命安全的副作用、3级或4级肺炎或2级严重性的复发性肺炎、3级或4级肾炎、AST或ALT要高于5倍正常值上限或总胆红素高于3倍正常值上限、3级或4级输注相关反应、持续性的2级或3级副反应且在最后一剂量的用药12周后没有缓解、任何3级副作用复发。




26、怎样判断有效？




根据肿瘤标志物或者CT检查结果。其中肿瘤标志物能很快看出药物是否有效。在开始盲试药物之前，最好先找到一个敏感的标志物，并测定用药前的数值。




27、肿瘤标志物是什么？




医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的，普通的细胞一般不分泌，因此可以通过血液中这些蛋白质的含量的高低，来判断肿瘤的大小和多少。




28、药物起效后能停药吗？




人的免疫系统是有记忆功能的，药物刺激起效之后，这个记忆功能还在，所以不需要持续用药。但具体疗程由医生根据病情及患者情况决定。




29、PD-1会耐药吗？




理论上来说会耐药，但由于可以停药，所以只要控制好药物使用频次，耐药可以延长。




30、PD1的副作用有哪些？




最严重的是间质性肺炎，其他最常出现的为皮疹和疲劳,发生概率为30%，间质性肺炎的发生率在3%以下,同时常见发热、寒战、发痒、皮疹。如果出现副作用，可以在使用药物前期预防性的使用小剂量地塞米松，可以减少副作用的发生率，在注射过程中速度慢一点，副作用出现的几率相对小一点。