科普扫盲PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗

近日，在2016年美国癌症研究协会（AACR）上关于癌症治疗的临床进展中提出使用抗PD-1抗体药物pembrolizumab作为一线系统治疗可诱导高级别默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的高反应性。PD-1抗体又重新回到大家的视野，PD-1抗体是当前备受瞩目，广为关注的一类肿瘤疗法，也是肿瘤免疫疗法中的主力军。

2015年12月，美国第39届总统吉米卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA？治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（Melanoma）或新的癌细胞，这成功引起广泛关注同时彰显了PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面的潜力。本文旨在为大家介绍PD-1及研究进展。

PD-1、PD-L1和PD-1免疫疗法

PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。

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肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。

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PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

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全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。

就国内市场而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。如此诱人的医疗价值和商业前景，各大制药巨头纷纷致力于PD-1抗体药物的研究，并取得一定的进展。

PD-1免疫疗法研究结果如下：

1.抗PD-1抗体pembrolizumab可诱导高级别默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的高反应性

在2016AACR年会上，华盛顿大学医学院皮肤病学科教授Paul T. Nghiem， MD， PhD做出报道，pembrolizumab这一具有抗PD-1作用的单克隆抗体可诱导高级别默克尔细胞癌的高反应性，中位无进展生存期 PFS是9个月，传统化疗的患者PFS是3个月。默克尔细胞癌是一种侵袭性皮肤癌，美国每年大约2000人会受到紫外线暴露和默克尔细胞多瘤病毒的影响，其中超过40%的患者会进一步发展为高级别肿瘤。目前尚没有FDA批准的治疗方法，一线治疗包括铂类+依托泊苷，尽管患者应答率只有55%，但很少发生耐药。

研究发现有超过一半的肿瘤细胞表达PD-L1，默克尔细胞多瘤病毒特异性T细胞在超过2/3的患者中表达 PD-1，这意味着通过PD-1免疫疗法可以提高默尔克细胞癌患者的生存率。

2.Opdivo+Yervoy组合疗法黑色素瘤临床试验效果显着

近日百时美PD-1抑制剂Opdivo在临床试验方面取得新进展，为这一万众瞩目的明星药物增添了一抹亮色。百时美公司发布了两组数据，其中一组显示，对当前任何药物均无治疗反应的晚期黑色素瘤的患者在使用Opdivo治疗中取得了34%五年生存率的结果。值得注意的是，IV期黑色素瘤患者的五年生存率通常只有15%到20%。另一组数据表明Opdivo和Yervoy联用治疗晚期黑色素瘤患者中取得22%的总缓解率，并且达到了69%两年总体生存率。

这一临床试验结果意味着接受Yervoy治疗的黑色素瘤患者将获得三年的生存期，而接受Opdivo治疗的患者生存期将会达到四年，并且可能不会复发。在使用免疫检查点抑制剂后，患者的免疫系统可以控制甚至完全清除肿瘤。

3.Opdivo治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的突破性研究

研究表明难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者在使用Opdivo治疗后生存期和存活率大大提高。头颈部癌是全球第七大最常见癌症，新病例增加40万-60万/年，死亡22.3万-30万/年，转移性IV阶段头颈部癌的5年生存率不足4%。研究数据表明，与对照组相比Opdivo治疗组死亡风险显着降低30%，中位总生存期显着延长。Opdivo治疗组一年存活率为36%，对照组为16.6%。此外，该研究还通过口咽部肿瘤HPV状态及PD-L1表达状态评估了Opdivo相对于对照方案的疗效。

该研究中，无论HPV状态Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期，HPV阳性状态与更大幅度的Opdivo治疗受益相关，在HPV阳性患者中，Opdivo治疗组中位OS为9.1个月，对照组为4.4个月；在HPV阴性患者中，Opdivo治疗组中位OS为7.5个月，对照组为5.8个月。另外，无论PD-L1表达水平Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期，在随机化的患者中，评估了72%PD-L1的表达状态，结果表明在各个亚组平衡。

4.Keytruda获FDA治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的突破性药物资格

近期，Keytruda获FDA治疗复发性或难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的突破性药物资格。值得一提的是，此次也是Keytruda在FDA方面斩获的第4个突破性药物资格，之前Keytruda已先后获得治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（Colorectal Cancer）的突破性药物资格。

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是恶性淋巴瘤的一大类占全部肿瘤的0.1%-0.2%，年发病率1/10-4/10万人口。默沙东正在积极推进在广泛的实体瘤和血液肿瘤领域探索Keytruda的疗效。该项目涉及超过30种肿瘤类型，临床试验超过250个，其中100多个临床试验正在调查Keytruda与其他抗癌药的联合用药。从目前已获得的数据来看，Keytruda治疗复发性或难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）具有非常好的前景。

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