时间：2020-10-23 17:40 编辑:全球肿瘤医生网
PARP抑制剂是靶向药物中一个重要的分类，主要用于治疗BRCA基因突变的患者。由于BRCA基因突变可能导致多种癌症，因此PARP抑制剂具有泛癌种的治疗潜力，目前在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中均有已获批临床应用的药物，整体疗效较好。但遗憾的是，目前仅有用于治疗乳腺癌的奥拉帕尼已经获批在国内上市，与其他类型的患者相比，国内BRCA突变的患者治疗情况仍然亟需改善。
幸运的是，随着医疗水平的增长，国内机构对于PARP抑制剂药物的研究已经初具规模，自主创新药物大量涌现，各类临床试验启动，为患者接受治疗提供了便利。
全面秒杀!CVL218对标奥拉帕利,临床前研究优势显著
由我国自主研发的CVL218属于新型小分子PARP抑制剂药物，在美国、欧洲、日本、加拿大等国均具有专利，更是曾经多次荣获国家级重大专项资助。与目前已经获批上市的奥拉帕利等PARP抑制剂药物等相比，CVL218具备六大显著优势。
生物利用度更高、疗效更好
与其他已经上市的PARP抑制剂相比，CVL218水溶性更好、生物利用度更高，能够更好地进入肿瘤组织发挥效果。临床前研究显示，CVL218的溶解性非常好，达到奥拉帕利的350倍以上，吸收速度、绝对生物利用度达100%。
无明显蓄积、安全性更好
蓄积作用是指毒物(药物)逐次进入生物体，而在靶器官内积和/或毒物(药物)对生物体所致效应的累加现象。这种累加最终将造成组织或器官的损害。
CVL218在生物体内无明显蓄积，安全性更好。
储存简单、方便使用
CVL218制剂稳定性高，无需特殊储存条件，更便于患者使用。
能穿过血脑屏障、可治疗脑部病灶
血脑屏障指血浆与脑细胞及血浆和脑脊液之间的屏障，能够阻止某些物质由血液进入脑组织。但在癌症治疗中，这一屏障同样会阻止大部分药物通过血液循环进入患者脑组织，导致大部分药物不具备治疗脑部病灶的能力。
CVL218具有穿过血脑屏障的能力，为治疗脑转移及神经胶质瘤等脑瘤患者提供了可能。
多组织中药物浓度高、适应症更广
在针对卵巢、胰腺、结肠、子宫的组织试验中，CVL218的药物浓度分别可以达到奥拉帕利的35、33、18、19倍!更高的药物浓度，为CVL218在多个癌种的治疗中获得更好疗效提供了可能。
选择性更强、脱靶毒性更低
此外，CVL218对于PARP1/2靶点的选择性抑制活性比奥拉帕利高20~200倍，脱靶毒性更低、安全性更好。不论是单独应用，还是与其他药物联合应用，都能对疗效产生显著的提升效果。
这样的优势，为CVL218治疗多类型肿瘤的疗效提供了坚实的保障。
为何PARP抑制剂能成为BRCA突变肿瘤的克星
与其它靶向药物不同，PARP抑制剂所针对的靶点是PARP，但用药时筛选的患者却需要拥有BRCA突变。为何PARP抑制剂有这样的特殊之处?PARP抑制剂治疗BRCA突变患者疗效如何?
抗癌三十六计之围魏救赵
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)指一类蛋白质，由17个成员组成，分别具有不同的结构和功能，涉及许多细胞过程，包括DNA修复、基因组稳定和调控细胞程序性死亡过程。
乳腺癌易感蛋白(BRCA)基因属于一类抑癌基因，也被称为看护基因，其编码合成的对应蛋白质有修复DNA的功能。一旦此类基因发生突变，肿瘤抑制功能丧失，细胞癌变的风险就会增加。
PARP与BRCA共同调控细胞的DNA修复过程。通常情况下，细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复(BER)和同源重组修复(HRR)。
PARP与细胞碱基切除修复过程相关，在这一过程中PARP蛋白会与DNA损伤位点结合。使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。
BRCA与细胞同源重组修复过程相关，发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。因此，对发生了BRCA突变的癌细胞使用PARP抑制剂，能够导致癌细胞发生合成致死，杀灭癌细胞。
简单来说，通过PARP抑制剂斩断癌细胞的退路，迫使它踏入另一条走不通的死路中，最终达成将其杀灭的目的。这种方式就如同三十六计当中围魏救赵这一计，以逆向思维的方式，以表面来看舍近求远的方式，绕开问题的表面现象，从本源着手解决肿瘤、一招制胜，可以说是精彩至极。
由于这样的特点，PARP抑制剂成为了BRCA突变型肿瘤当之无愧的克星。
同类药物疗效显著,多癌种治疗潜力优异
奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂药物，用于治疗BRCA突变阳性的乳腺癌患者、胰腺癌患者。奥拉帕利治疗乳腺癌患者，中位无进展生存期7.0个月、客观缓解率达到52%，显著超过化疗组患者的4.2个月和23%;此外，奥拉帕利治疗患者的完全缓解率达到7.8%，而化疗组仅为1.5%。
奥拉帕利治疗胰腺癌，中位无进展生存期7.4个月，与安慰剂组患者的3.8个月相比几乎翻倍;此外，奥拉帕利治疗的整体缓解率达到23%，显著超过安慰剂组的12%。
同年获批应用于BRCA突变阳性乳腺癌的PARP抑制剂药物还包括Talazoparib。在Ⅲ期EMBRACA试验中，Talazoparib治疗的中位无进展生存期为8.6个月，显著超过化疗组的5.6个月，并且在所有患者亚组中均可观察到获益。此外，试验还发现该药物可以显著延迟在QOL评分中出现具有临床意义的恶化时间，即可以延缓患者病情的恶化，对于控制病情有明显益处。
今年，首款靶向BRCA阳性前列腺癌的PARP抑制剂药物Rucaparib(Rubraca)获批上市。该批准基于TRITON2研究的结果，中位随访13.1个月，结果显示，在mCRPC和BRCA1/2突变的患者中，客观缓解率为43.9%，PSA应答率为52.0%;60%的患者缓解持续时间24周。
整体来说，PARP抑制剂药物的疗效较好，在延长患者无进展生存期方面的优势尤其显著。但目前获批进入国内的PARP抑制剂药物仅有针对乳腺癌的奥拉帕利，国内患者难以获得更多药物，治疗水平仍存在很大的提升空间。
就在近期，我国自主研发的PARP抑制剂药物CVL218正式离开试验室、步入临床，开始招收患者了!
潜力新人亮相!靶向多种实体瘤,CVL218临床试验招募进行中
试验名称：CVL218 在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学 Ⅰ期临床试验
研究机构：中山大学附属肿瘤医院
试验分期：Ⅰa/Ⅰb期
试验人数：150人
试验目的：
Ⅰa 期：
确定 CVL218 单次及多次口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD)，确定进一步 临床研究的推荐剂量及给药方案。
Ⅰb 期：
评估 CVL218 的有效性，包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)。
纳入标准：
1、自愿参与研究，签署知情同意书，能够遵照医嘱完成治疗并配合随访;
2、年龄18~75岁(含两端)，性别不限;
3、组织学和/或细胞学确诊为晚期或转移性恶性肿瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、肠癌、胆道肿瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤等;
4、既往接受过2线用于晚期或转移性疾病的化疗;
5、根据 RECIST 1.1 标准，患者至少有一处影像学(CT 或 MRI)可测量或可评估病灶(最大径10 mm，若为淋巴结，是短径1 5mm);前列腺癌以 PSA、循环肿瘤细胞指标纳入试验可不要求具有可测量或可评估病灶;
6、有证据能证实存在胚系或体系 BRCA1 或 BRCA2 基因突变，患者需根据要求提供组织或血液样本进行复核;
7、ECOG评分0~1分;
8、更多详细标准请咨询全球肿瘤医生网医学部。
排除标准：
1、既往使用或正在使用以 PARP 为靶点的抗肿瘤药物(既往接受过 PARP 抑制剂，但使用 PARP 抑制剂未达足量治疗剂量且不超过 28 天连续使用且不是最近一线治疗的患者除外);
2、仍存在既往治疗引起的 2 级的未缓解恢复的急性毒副反应 ，除非是不存在安全性风险的 AE(如脱发、神经病变和特定的实验室检查异常);
3、筛选前 4 周内(或 5 个半衰期的洗脱期内)曾接受化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗、研究药物、具有抗癌作用的中成药，营养补充剂，但用于骨质疏松症的双膦酸盐和地诺单抗如果在筛选 4 周内以稳定剂量使用，则允许继续使用;
4、其他可能影响试验研究的排除标准请咨询全球肿瘤医生网医学部。
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