全球肿瘤医生网提醒患者：国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
包含IL2、PD-1/PD-L1、CTLA4的免疫治疗无疑是肿瘤治疗的趋势所在，在多种实体肿瘤以及恶性血液肿瘤都有一定的效果，然而如果病人不预先做相应的检测，直接单独盲试这些免疫治疗药物，有效的概率并不是特别高。
比如PD-1单药在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌的治疗应答率分别为40%、25%、19%。这一概率显然不能满足病人和家属的要求，因此如何使用合适的肿瘤标志物来预测PD-1等免疫治疗药物的疗效？这是一个很难，但又回避不了的问题。
癌度现在带大家来看看这些生物标志物。
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预测免疫治疗的标志物
1、PD-L1表达
这个生物标志物使用免疫组化检测组织样本的蛋白表达，但是这个评估指标并不是绝对的，PD-L1阳性的癌症病人对PD-1药物的应答率是36%-100%，但是PD-L1阴性的癌症病人也有对治疗产生应答的，应答率是0%-17%。
PD-L1检测，仅适用于PD-1药物的预测，对于其他免疫治疗药物的疗效预测则是无能为力的。
2、TMB
TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目，一般这个指标是通过组织样本来检测的。形象地说当一个癌细胞有更多的突变时，它们挂在细胞表面的蛋白可能显得七丑八怪，更容易被免疫细胞识别和攻击。
存在DNA错配修复缺陷的结直肠癌病人往往与较高的TMB相关，这个也很好理解，DNA不能很好地被修复，所以癌细胞的突变负荷就高，这部分肠癌病人使用PD-1的治疗效果也相对较好。
但是存在高TMB的肠癌病人使用PD-1之外的免疫治疗药物如何？结直肠癌以外，其他的癌症种类如果有高TMB使用PD-1的治疗效果又如何呢？
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高TMB意味着疗效较好
一项研究证实：涉及的1638名癌症病人均来自加利福尼亚圣地亚哥摩尔癌症中心，使用二代基因检测技术测石蜡组织样本，TMB水平分为三组：低TMB（1-5个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、高TMB（20个突变/Mb）。其中50%的病人是低TMB，40%左右的病人是中间TMB，而仅有10%左右的癌症病人是高TMB。
所有这些使用免疫治疗的病人，达到完全缓解或部分缓解的比例是30%，平均无进展生存时间是4.6个月，平均总生存时间是25.4个月。从下面这个图来看，高TMB的病人使用免疫治疗的优势是非常明显的。
如上图所示，高TMB的病人在治疗应答率上是58%，无进展生存时间是12.8个月，总生存时间尚未达到。而低TMB和中TMB的治疗应答率仅为20%，无进展生存时间是3.3个月，也就是说高TMB的病人使用免疫治疗单独无进展生存时间就超了3倍，优势绝对明显。那这么说，是否TMB就是一个完美的指标，可以回答免疫治疗有效与否的问题？也不是这样简单，癌度请您看下图。
如上图所示，对免疫治疗应答或不应答，都有高TMB的病人，也都有低TMB的病人，从平均情况来看虽然高TMB的病人治疗应答较好，而且对免疫治疗应答的病人其TMB平均值也高于非应答病人，但对于低TMB的病人，不能完全排除使用免疫治疗有效的可能性。
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PD-1单药治疗与TMB的关系
癌症病人最常用的免疫治疗还是PD-1药物，包含纳武单抗的O药，派姆单抗的K药，我们来看看单独PD-1治疗在各个癌症种类的无进展生存时间、总生存时间。
如上图所示，为了好比较，研究者将黑色素瘤、非小细胞肺癌单独拿出来，来比较其他癌症种类的TMB与疗效的情况，结果还是很明显的。高TMB的任何癌症类型使用PD-1治疗无进展生存时间都好于低或中TMB的病人，但是排除黑色素瘤和非小细胞肺癌，其他癌种病人在总生存期上低TMB和高TMB区分的并不是很明显。
从PD-1单药治疗的免疫应答情况来看，对治疗应答的病人平均的TMB数值为18个突变/M，而非应答者的TMB数值为5个突变/M。当然这里并不能完全排除TMB数值低于5的病人不能使用PD-1，而是需要在疗效预期上有一定的准备。
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CTLA-4和IL2治疗与TMB的关系
关系。
总结：
对于PD-1单药治疗，在包含黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的多种癌症中，高TMB意味着较高的应答率、无进展生存时间等。
对于CTLA-4和IL2治疗，高TMB往往也意味着较好的治疗应答。
对于CTLA-4和PD-1联合治疗，TMB与治疗应答的关联性似乎不大。
不管是哪种免疫治疗措施，目前都不能完全排除低TMB的病人从免疫治疗中受益的可能性，如果检测报告测出低TMB，免疫治疗药物还是可以用的，不过需要对疗效有个预期，以及做好可能使用其他治疗措施的准备。
附：免疫疗法应答表
肿瘤突变负荷（TMB）
免疫疗法应答率（%）
低
4
中等
26
高
45
非常高
67
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