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作为女性的头号杀手，乳腺癌的发病率和死亡率一直居高不下！而如何应对这一疾病的高发，除早期预防、早期发现、早期治疗外，规范化综合治疗也是提高乳腺癌治疗效果的 途径！尤其是近年来随着分子生物学技术的发展，乳腺癌的治疗已进入了个性化靶向治疗时代，其中最为典型的案例便是针对HER2阳性乳腺癌的治疗。然而据统计显示，在我国目前只有不到20%的乳腺癌患者接受了抗HER2的靶向治疗，与欧美国家90%的比例相距甚远，或许这也是前央视主播郎永淳夫人选择赴美就医的主要原因吧寻求更好的治疗和护理！
认识癌症靶向治疗的那些事儿
所谓靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）设计相应的靶向药物，药物进入体内会特意选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，最终实现对不同患者和疾病的精准治疗并取得 治疗效果！
1997年，Rituximab（利妥昔单抗）作为史上首个癌症靶向药获得了美国FDA批准，以CD20为靶点，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。此后，癌症靶向药物陆续在美国批准上市，其特有的高选择性、低毒特点，不仅推进了癌症治疗的进程，更有效提高了患者的生存质量和生存期，甚至使其得到无进展生存。
CDK4/6靶标的发现及其在药物研发中的作用
药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等！而20多年前，学者们在研究过程中便发现了哺乳动物细胞中的cyclinD、CDK4、CDK6和p16INK4，是如何以RB-依赖方式调节阻止细胞分裂周期进入DNA合成(S)阶段的，从而论证了CDK4/6抑制剂的作用机制，特别是联合有丝分裂原激活蛋白激酶信号转导机制，已证实在癌症上具有治疗价值。
细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，它是一类丝/苏氨酸激酶，通过与cyclinD结合，可调节细胞由G1期（DNA合成前期）向S期（DNA合成期）转换！很多肿瘤中都存在cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路异常，而这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对此通路的干预便成为了一种治疗策略以及抗癌新药研发的热点，CDK4/6也因此成为抗肿瘤的靶点之一，证实在癌症领域具有治疗价值。
同时，基于研究发现的CDK4抑制剂延缓癌细胞发展的原理，化学家在Parke-Davis（美国派德药厂）研发了一种CDK抑制因子（PD0332991），并最终成为了Pfizer（辉瑞公司）旗下的乳
腺癌靶向药palbociclib（帕布昔利布）。
乳腺癌突破性药物CDK4/6抑制剂palbociclib（帕布昔利布）
palbociclib是一种实验性、口服、靶向性制剂，能够选择性抑制CDK4/6酶的活性来靶向肿瘤细胞并恢复细胞周期控制，同时阻断肿瘤细胞增殖！它于2013年4月获得了FDA关于其治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，2015年2月更获批成为乳腺癌一线治疗靶向用药，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。
研究数据表明，在既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗中，palbociclib+ letrozole（芳香化酶抑制剂来曲唑）的联合用药与标准疗法letrozole单一用药相比，疾病无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著延长（20.2个月vs 10.2个月），而且具有更好的耐受性和安全性，达到了研究的主要终点，为乳腺癌的临床治疗带来了重大进步。
另外，为了证明palbociclib-介导的 CDK4/6抑制剂药效学的影响，目前也已在 MCL（套细胞淋巴瘤）患者以及RB阳性/CDK4扩增的高分化肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中进行了试点研究和评估，希望能激发其更多样性的临床治疗应用和潜能。
其他CDK4/6抑制剂的研发及进展（ribociclib和abemaciclib）
随着palbociclib的商业成功，开发选择性的CDK4/6抑制剂的竞争也变得前所未有的激烈！而目前最有希望和辉瑞palbociclib竞争的在研产品有诺华的ribociclib和礼来的abemaciclib。这两类药物目前均处于积极的临床研发中，如早在2014年11月诺华就将其CDK4/6抑制剂ribociclib推进至III期临床开发，而礼来的CDK4/6抑制剂abemaciclib也已于2015年10月收获了FDA的突破性药物资格。和palbociclib一样，该两种在研药物对CDK4和CDK6都具有很高的选择性，而对其他CDK亚型则不太敏感！这三种抑制剂竞争性抢夺CDK4/6 ATP，可以专一地诱导G1/S期重置，从而强烈抑制癌细胞的增殖。
但是，虽然CDK4/6抑制剂目前已经被证实治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌有效，却对其它适应症并没有多少指导作用，仍然将面临首创药物的大多数风险。另外，在对癌症治疗使用CDK4/6抑制剂的过程中，也引发了一些显而易见的问题，包括如何在与其它治疗方法的联合使用中取得平衡相反，CDK4/6抑制剂还可能在化疗或放疗时抑制正常造血干细胞和祖细胞的转化。因此，针对CDK4/6抑制剂在更多类型疾病临床应用中的安全性问题还有待进一步研究解决！
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