考比替尼联合阿特珠单抗治疗结直肠癌耐受性良好

阿特珠单抗是一种阻止PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合的生物工程抗体。阿特珠单抗已经显示在多种肿瘤有活性。但是，对于微卫星稳定（MSS）的结直肠癌无进展生存率低。在临床前模型，靶向抑制MEK能引起肿瘤细胞MHC I表达上调，引起T细胞在肿瘤内浸润，增强抗PD-L1活性。因此我们进行了这项Ib期研究：将考比替尼（MEK抑制剂）与阿特珠单抗联合用于晚期实体肿瘤患者。

考比替尼剂量从20mg qd至60mg 每日服用1次（连续服用21天，休息7天），同时使用阿特珠单抗800mg 每两周静脉输注。扩大包括KRAS突变结直肠癌在内的肿瘤组，以及进行实体肿瘤系列活检，直至决定最大耐受剂量。评估治疗的安全性、耐受性和无进展生存率（RECISTv1.1评价）。

至2015年10月12日，23个结直肠癌患者（22个KRAS突变型，1个野生型）招募入组。没有发现剂量限制性毒性。对患者安全性平均随访时间是3.78个月（1.1-11.7个月）。最常见的副反应是腹泻（69.6%）、乏力（52.2%）、痤疮样皮炎（43.5%）、皮疹（34.8%）、斑丘疹（26.1%）、瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关的3-4级副反应发生率为34.8%。大于等于两个患者发生的唯一的治疗相关的副反应是腹泻（8.7%）。没有5级副反应发生。

总无进展生存率是17%（4例部分缓解，5例稳定）。3例有效者仍有效（至截止时间有效持续时间的范围是4-7.7个月）。3例有效者为错配修复稳定患者，1例不清楚错配修复状态。有效性与基线PD-L1表达无关。对肿瘤组织的系列活检显示治疗后PD-L1表达上调，CD8 T细胞浸润增多，MHC I表达升高，这可能是联合治疗有效的机制。

考比替尼和阿特珠单抗联合用于结直肠癌在最大给药剂量时耐受性良好。本研究显示微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者能够对两药联合有效，建议对这一药物组合继续研究。

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