考比替尼联合阿特珠单抗治疗结直肠癌耐受性良好

阿特珠单抗是一种阻止PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合的生物工程抗体。阿特珠单抗已经显示在多种肿瘤有活性。但是，对于微卫星稳定（MSS）的结直肠癌无进展生存率低。在临床前模型，靶向抑制MEK能引起肿瘤细胞MHC I表达上调，引起T细胞在肿瘤内浸润，增强抗PD-L1活性。因此我们进行了这项Ib期研究：将考比替尼（MEK抑制剂）与阿特珠单抗联合用于晚期实体肿瘤患者。

考比替尼剂量从20mg qd至60mg 每日服用1次（连续服用21天，休息7天），同时使用阿特珠单抗800mg 每两周静脉输注。扩大包括KRAS突变结直肠癌在内的肿瘤组，以及进行实体肿瘤系列活检，直至决定最大耐受剂量。评估治疗的安全性、耐受性和无进展生存率（RECISTv1.1评价）。

至2015年10月12日，23个结直肠癌患者（22个KRAS突变型，1个野生型）招募入组。没有发现剂量限制性毒性。对患者安全性平均随访时间是3.78个月（1.1-11.7个月）。最常见的副反应是腹泻（69.6%）、乏力（52.2%）、痤疮样皮炎（43.5%）、皮疹（34.8%）、斑丘疹（26.1%）、瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关的3-4级副反应发生率为34.8%。大于等于两个患者发生的唯一的治疗相关的副反应是腹泻（8.7%）。没有5级副反应发生。

总无进展生存率是17%（4例部分缓解，5例稳定）。3例有效者仍有效（至截止时间有效持续时间的范围是4-7.7个月）。3例有效者为错配修复稳定患者，1例不清楚错配修复状态。有效性与基线PD-L1表达无关。对肿瘤组织的系列活检显示治疗后PD-L1表达上调，CD8 T细胞浸润增多，MHC I表达升高，这可能是联合治疗有效的机制。

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