重磅！“抗癌神药”PD-1即将在中国上市，这10点癌症患者必须要知道！！

相信各位癌友对誉为能无进展生存癌症的神药--PD-1都已经了如指掌，美国前总统卡特的脑转移黑色素瘤细胞经PD-1（keytruda）治疗消失了，并且自2014年至2017年，PD-1披荆斩棘，一路拿下了黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等9大癌症的FDA批准，同时也是第一个成功跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物。值得普天同庆的是，这个创造了抗肿瘤史上最大奇迹的药物，终于有望在中国上市了！！

2月11日，默沙东PD-1单抗Keytruda的上市申请（JXSS1800002）获得CDE承办受理。同时Keytruda有了一个响亮的中国名字--帕博利珠单抗注射液。这意味着这款风靡全球的抗癌药即将登陆国内，造福无数的肿瘤患者！

随着PD-1令人惊艳的临床数据及获批的临床适应症越来越多，不少患者已经通过各种渠道，如请香港、美国、新加坡远程咨询购药，那么患者在使用前，一定要了解关于PD-1的几大问题，全球肿瘤医生网医学部为各位癌友总结了十大常见问题，仅供参考。

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已上市的PD-1抑制剂有哪些？

截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：

Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；

Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

截止目前，已有3种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，预计会在2018年在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、keytruda（简称K药，中文名称帕博利珠单抗），信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗（曾用名：IBI308）。此外，还有恒瑞、君实、百济等十几家国产的PD-1抑制剂，正在开展临床试验，排队等着上市。

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PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？

自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。详情可以查看：两张表掌握：肿瘤免疫治疗抗PD-1/PD-L1药物信息

此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

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PD-1抑制剂疗效究竟如何？

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的无进展生存率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，无进展生存率突破60%以上。

PD-1抑制剂无进展生存率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床无进展生存，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

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如何有效预测PD-1抑制剂的疗效？

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，无进展生存率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：

（1） PD-L1表达

PD-1与PD-L1如同一对情侣，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对情侣一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作朋友，从而不再对其进行攻击。

研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

（2） MSI（微卫星）检测

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的无进展生存率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的无进展生存率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的无进展生存率越高。

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PD-1抑制剂有哪些常见的副作用，如何处理？

常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

甲状腺问题：可以请内分泌科医生咨询。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

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PD-1抑制剂即将在国内上市，价格如何？

据统计，从2014年7月到现在，PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。预计，国内最快将在2018年中下旬上市。而费用无疑是患者最关心的问题之一。

以一个50kg、标准体重的病友为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。

国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂，价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂，2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市，价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后，全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。

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癌症患者如何获得PD-1？

因此，目前获得PD-1抑制剂， 的方式是参加免费的临床试验。

Pembrolizumab在国内登记开展的临床试验：

更多的临床试验可登录全球肿瘤医生网查看。

其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂，目前国内部分医院的部分医生，可以给患者注射PD-1抑制剂，并协助处理相关的副作用。详情可咨询全球肿瘤医生网医学部。

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如果PD-1抑制剂起效，到底应该用多久？

目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

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PD-1耐药后，癌症患者应该怎么办？

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

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使用PD-1抑制剂，有哪些注意事项？

首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。



祝各位癌友都能找到 治疗方案，早日康复！

声明：

本公众号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据，仅依照本文而做出的行为造成的一切后果，由行为人自行承担责任。专业医学问题请咨询专业人士或专业医疗机构。

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