评价 AL2846 胶囊联合 TQB2450 注射液对比多西他赛注射液在经免疫治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照 III 期临床试验。

1受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好； 2年龄：18-75 周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS 评分：0-1 分；预计生存期超过 3 个月； 3根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第 8 版肺癌TNM 分期，具有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC 期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC 的患者。（注：混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件）； 4针对不可根治的局部晚期或转移性或复发性 NSCLC 接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败（对于局晚期疾病的多模式治疗（包括新辅助（诱导）/同步/维持（辅助）治疗），治疗期间或末次治疗后 6 个月内疾病复发或进展，视为一线治疗失败）。 5根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶； 6既往针对不可切除/不能进行同步或序贯放化疗的局晚期或转移/复发疾病进行的系统治疗线数：1 ~ 2；在此阶段仅接受过一种抗PD-1 (L1)抗体（可靶向PD-1/(L1)的双特异性抗体视为一种抗PD-1/(L1)抗体)）治疗。 7主要器官功能良好，符合下列标准： （1）血常规检查标准（筛选前 7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）： 1. 血红蛋白（HGB） 90g / L； 2. 中性粒细胞绝对值（NEUT） 1.5109/L； 3. 血小板计数（PLT） 85 109/L。 （2）生化检查需符合以下标准： a. 总胆红素（TBIL） 1.5 倍正常值上限 (ULN)； b. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 2.5 ULN。若伴肝转移，则 ALT 和 AST 5ULN； c. 血清肌酐（CR） 1.5ULN 或肌酐清除率（CCR） 60ml/min； d. 血清白蛋白（ALB）30g/L（14 天内未输白蛋白或血制品）。 （3）凝血功能或甲状腺功能检查需符合以下标准： a. 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际 标准化比值（INR） 1.5ULN（未接受过抗凝治疗）； b. 促甲状腺激素（TSH） ULN；如果异常应考察 T3 和 T4 水平， T3 和 T4 水平正常则可以入选。 （4）心脏彩超评估：左室射血分数（LVEF） 50%。 8育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕措施。

1合并疾病及病史： a) 3 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续 5 年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]； b) 存在EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等有意义的驱动基因突变（对于非鳞非小细胞肺癌以及腺鳞癌，对于无病史证明的不存在EGFR突变、ALK融合、ROS1融合的受试者，入组前需进行检测证明无上述突变存在；鳞状非小细胞肺癌无强制性检测要求，但已知存在EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等驱动基因突变不允许入组） c) 病理诊断为肉瘤样癌或癌肉瘤； d) 具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽，慢性腹泻、肠梗阻等，研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况，如严重消化道溃疡）； e) 由于任何既往治疗引起的不良反应尚未恢复至CTCAE 5.0 1级，（除外脱发，2级的周围神经病变，经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退/肾上腺功能减退，贫血缓解至符合纳入标准（HGB 90g / L）； f) 研究治疗开始前 28 天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤； g) 长期未治愈的伤口或骨折； h) 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等； i) 具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者； j) 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括： 1. 经双药（其中 ACEI/ARB 类和 CCB 类只能包含一种）治疗后血压控制仍不理想（收缩压 150mmHg 或舒张压 100 mmHg）； 2患有2 级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括男 QTc 450ms (男），QTc 470ms (女））及2 级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；2 级不稳定型心绞痛； 3既往或现存尘肺、间质性肺炎、需要肾上腺皮质激素治疗的（非感染性）肺炎，现患有2 级其他类型的肺炎，或肺功能检查证实肺功能重度受损（FEV1 或 DLCO 或 DLCO/VA 占预计值%＜40%）等客观证据者； 4入组前 1 年内患有活动性结核的患者；1 年以前有活动性肺结核感染病史的受试者，需提供明确治愈证据方可入组；若筛选期疑似为结核，需通过胸片、痰液以及临床症状排除后方可入组； 5活动性或未能控制的严重感染（ CTC AE 2 级感染）或不明原因的发热＞38.5C； 6肝硬化，活动性肝炎*，活动性 COVID-19 感染**； *活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg 阳性，且 HBV DNA 检测值超过2500 拷贝/mL 或500IU/mL；丙肝参考：HCV 抗体阳性，且 HCV 病毒滴度检测值超过正常值上限）；注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎受试者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活。 **通过逆转录-聚合酶链反应[RT-PCR]/已获批上市的新冠抗原检测试剂检测为阳性；注：不包括既往感染过 COVID-19，但核酸或抗原检测已转阴性的患者。 7活动性梅毒患者； 8肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者； 9有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者； 10糖尿病控制不佳[空腹血糖（FBG）＞ 10mmol/L]； 11尿常规提示尿蛋白 ++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g者（如首次检测不合格，可在3天后重新检测）； 12患有癫痫并需要治疗者； 2) 肿瘤相关症状及治疗： a) 研究治疗开始前 4 周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）； 既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过 4 周（脑部放疗为超过 2 周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。 b) 既往免疫联合化疗治疗后 3 个月内疾病发生 RECIST 标准的进展或免疫单药治疗最佳疗效为 PD； c) 研究治疗开始前 2 周内接受过 NMPA 批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗； d) 既往接受过多西他赛或卡博替尼或 TQB2450 注射液治疗； e) 既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成 TKI； f) 既往接受过超过一种抗 PD-1 或抗 PD-L1 单抗（包括含上述靶点的双特异性抗体，融合蛋白），但不包括在术前或根治性放疗/放化疗前的新辅助/诱导阶段使用过； g) 既往接受过其他免疫治疗包括但不限于抗 CTLA-4 单抗，抗TIGIT 单抗，抗 LAG-3 单抗，抗 Tim-3 单抗或作用于上述靶点的融合蛋白或靶向 TGF- 的抗体/融合蛋白； h) 局晚期 NSCLC 在根治性治疗后使用过免疫检查点抑制剂维持（辅助）治疗； i) 中央型且有空腔的鳞癌（原发于主支气管或肺门周围）； j) 影像学显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清、或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者（胸部的大血管包括肺主动脉、左肺动脉、右肺动脉、4 个肺静脉、上腔静脉、下腔静脉和主动脉）； k) 未能控制的，需反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（研究者判断）； l) 存在或入组后可能发生肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，例如 6个月内发生过或入组后可能发生负重骨病理性骨折、广泛骨转移或脊髓压迫等； m) 无法控制的肿瘤骨转移相关疼痛； 13体重40 kg且BMI18.5 kg/m2，或入组前3个月内体重减轻5%者。 2) 肿瘤相关症状及治疗： a) 研究治疗开始前 4 周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）； 既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过 4 周（脑部放疗为超过 2 周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。 b) 既往免疫治疗的疗效符合下述两种情况之一： i. 最佳疗效为PD； ii. 含免疫治疗的联合治疗：PFS12周。 c) 使用抗PD-1 (L1)单抗进行辅助/维持治疗的局晚期受试者，在辅助/维持治疗期间或末次治疗后3个月内复发/进展； d) 研究治疗开始前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗； e) 既往接受过多西他赛或卡博替尼或TQB2450注射液治疗； f) 既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成TKI； g) 既往接受过其他抗肿瘤免疫治疗包括但不限于抗CTLA-4单抗，抗TIGIT单抗，抗LAG-3单抗，抗Tim-3单抗或作用于上述靶点的融合蛋白或靶向TGF-的抗体/融合蛋白； h) 中央型且有空腔的鳞癌（原发于主支气管或肺门周围）； i) 影像学显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清、或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者（胸部的大血管包括肺主动脉、左肺动脉、右肺动脉、4个肺静脉、上腔静脉、下腔静脉和主动脉）； j) 未能控制的，需反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（研究者判断）； k) 存在或入组后可能发生肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，例如6个月内发生过或入组后可能发生负重骨病理性骨折、广泛骨转移或脊髓压迫等 l) 无法控制的肿瘤骨转移相关疼痛； m) 入组前存在中枢神经系统转移，如满足以下所有标准可以入组： i. 既往脑转移无症状，或接受过治疗且稳定，在开始入组前至少2周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据； ii. 研究治疗开始之前停止类固醇物治疗至少1周； iii. 无脑膜转移。 14 3) 研究治疗相关： a) 研究治疗开始前 28 天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种； b) 首次用药前28天内存在明确出血倾向或具有显著临床意义的出血症状：包括但不限于咯血（ 半汤匙（约2.5mL）/天）、消化道出血、鼻腔出血，以及患有出血性疾病或凝血功能障碍性疾病者； c) 用华法林进行抗凝治疗者； d) 使用单克隆抗体后出现过重度超敏反应者，或对研究药物已知成分过敏；前期ICI治疗中发生过严重的，不适合重启免疫检查点抑制剂治疗的免疫相关毒性； e) 研究治疗开始前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）不视为全身性治疗； f) 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法（剂量 10mg/天泼尼松或其他等疗效激素），并在研究治疗开始前2周内仍在继续使用的； 4) 首次用药前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验； 5) 根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。